Inibitori della colinesterasi per rallentare la progressione delle allucinazioni visive nella malattia di Parkinson (CHEVAL)

Lo studio viene eseguito in quattro centri di studio regionali: i.e. VUmc-AMC Amsterdam, Atrium MC Heerlen, UMC Groningen e Radboudumc Nijmegen. Ogni centro di studio regionale ha un neurologo partecipante e stanzierà un infermiere ricercatore - di cui alcuni part-time. VUmc-AMC è anche centro di coordinamento nazionale e il loro infermiere ricercatore è anche responsabile nazionale della sperimentazione.

Poiché la logistica è complessa e le valutazioni ingombranti, è fondamentale che gli infermieri di ricerca le eseguano per facilitare l'inclusione e assicurare adeguate valutazioni di follow-up. Tutti gli infermieri di ricerca saranno formati ed esaminati nell'eseguire tutti gli aspetti delle Visite, ovvero spiegare lo studio e utilizzare i questionari. Ogni dodici mesi, gli infermieri di ricerca seguiranno una formazione aggiuntiva per mantenere aggiornate le loro competenze e per ridurre al minimo la variabilità intra-valutatore e inter-valutatore.

Oltre ai quattro centri di studio, circa 30 ospedali sono invitati a partecipare come centro di reclutamento locale. I pazienti idonei vengono reclutati dal neurologo curante in questi centri di reclutamento durante un regolare appuntamento di follow-up presso la clinica ambulatoriale. Inoltre, il neurologo curante può inviare una lettera di assunzione a un gruppo selezionato di pazienti potenzialmente idonei sulla base dei dati delle cartelle cliniche o di un database clinico. La lettera di assunzione fornirà una breve introduzione sul tema delle allucinazioni visive e sottolineerà l'importanza di partecipare a questo studio. I pazienti interessati sono invitati a contattare l'infermiere ricercatore per informazioni o per fissare un appuntamento.

Il neurologo curante verificherà i criteri di inclusione ed esclusione. Chiede al paziente il permesso di inviare informazioni di contatto all'infermiere ricercatore. Se il paziente è idoneo e acconsente, il neurologo compilerà il modulo di registrazione del paziente con nome, sesso, data di nascita, numero di telefono e criteri di inclusione ed esclusione.

Dopo la registrazione, un infermiere ricercatore contatterà telefonicamente il paziente entro 10 giorni lavorativi. Introdurrà lo studio al paziente, informerà il paziente sullo schema generale dello studio e discuterà i possibili vantaggi e svantaggi. Risponderà a qualsiasi domanda aggiuntiva sullo studio. Se il paziente è d'accordo, verrà fissato un appuntamento (visita 1). Tutte le visite di studio si svolgeranno a domicilio o presso l'ambulatorio del centro studi regionale. Il farmaco in studio è prescritto dal neurologo partecipante in uno dei quattro centri di studio regionali.

Durante la Visita 1 Consenso Informato sarà ottenuto. Verranno registrate le caratteristiche di base, così come la storia del farmaco, l'anno e il tipo di primi sintomi di PD (ad es. tremore, bradicinesia) e anno di diagnosi di PD. Viene annotato il farmaco attuale e verrà calcolata la dose giornaliera equivalente di levodopa (LEDD). L'acuità visiva viene testata con una versione digitale del grafico di Snellen (iPad).

Durante la Visita 1 i pazienti saranno sottoposti a diverse valutazioni da parte dell'infermiere ricercatore. Durante la Visita 1 o qualsiasi altra visita (2, 3, 4 o 5) verranno prelevati e conservati due campioni di sangue EDTA da 6 ml per l'analisi del DNA per future ricerche genetiche; compresi i possibili modificatori genetici della risposta ai farmaci. Alla fine della visita l'infermiere ricercatore randomizzerà il paziente mediante un programma informatico centrale basato sul web. I farmaci vengono inviati per posta tramite una farmacia centrale durante l'intero periodo di studio. Il trattamento deve iniziare il prima possibile dopo la randomizzazione e almeno entro 6 settimane dalla valutazione basale. Dopo 2, 3, 5, 8 e 11 settimane di trattamento, l'infermiere ricercatore informa telefonicamente il paziente sui farmaci ricevuti, sull'assunzione di farmaci e sugli effetti collaterali. I colloqui saranno sostenuti secondo il programma o il più vicino possibile. Solo le interviste mancanti dopo una fase di escalation della dose saranno considerate una violazione del protocollo.

Quattro visite di valutazione specificate avranno luogo dopo la Visita 1: a 6 mesi, 12 mesi, 18 mesi e 24 mesi (rispettivamente Visite 2, 3, 4 e 5; vedere tabella 1). Le visite saranno completate secondo il programma o il più vicino possibile, ma almeno entro 6 settimane dalla data pianificata. È improbabile che le misure dei risultati a lungo termine cambino in modo significativo entro questo periodo di tempo. Le valutazioni della Visita 1 vengono ripetute dall'infermiere ricercatore e completate con un monitor per gli effetti collaterali, l'eventuale variazione dei farmaci (non parkinsoniani) e il calcolo del LEDD. I pazienti sono invitati a portare il numero rimanente di capsule. Questi saranno conteggiati come misura di conformità.

I pazienti che hanno accettato di partecipare all'ulteriore studio CHEVAL-in si recheranno presso la clinica ambulatoriale del VU University Medical Center per eseguire un EEG entro circa 4-6 settimane dalla valutazione basale e prima di iniziare il farmaco in studio. La registrazione EEG verrà ripetuta dopo 6 e se possibile 12 mesi. Le registrazioni saranno completate secondo il programma o il più vicino possibile, ma almeno entro 6 settimane dalla data pianificata.

Se i criteri per la psicosi PD (esito primario) o la demenza PD (esito secondario) sono soddisfatti, il farmaco in studio e lo schema di valutazione vengono modificati. Il neurologo curante segnala l'evento al coordinatore locale della ricerca in uno dei quattro principali centri di studio, utilizzando il modulo di mutazione di prova. Questo modulo include la data e la misura dell'esito primario; questo è il punteggio MDS UPDRS-1 (3 o 4 sull'elemento allucinazioni, che indica che l'insight è perso) e il motivo per il ritiro del farmaco in studio (psicosi PD o demenza PD).

Se viene raggiunta la condizione di psicosi PD (endpoint primario), il trattamento sperimentale con rivastigmina o placebo viene interrotto. Trattandosi di un'emergenza medica, l'infermiere ricercatore pianificherà la visita clinica successiva il prima possibile, ma non prima che le condizioni del soggetto consentano la partecipazione e non oltre 6 settimane dalla fine del trattamento. Durante questa visita clinica (visita '9') l'infermiere ricercatore seguirà lo stesso protocollo delle visite regolari. Le visite pianificate vengono annullate dopo il raggiungimento dell'endpoint primario e il trattamento sperimentale viene interrotto ma, se possibile, i pazienti vengono nuovamente visitati dopo 24 mesi. I costi continueranno a essere misurati ogni 3 mesi fino a 24 mesi dall'inizio del trattamento.

Se viene raggiunta la condizione di demenza PD (endpoint secondario), si consiglia il trattamento con rivastigmina secondo le attuali linee guida per il trattamento della PD. Al paziente viene chiesto di interrompere l'assunzione del farmaco in studio in cieco e inizierà la rivastigmina prescritta dal neurologo curante. Utilizzando il modulo di mutazione di prova, il neurologo curante può motivare la sua decisione di passare alla rivastigmina in aperto. Per motivi di sicurezza, è necessaria una nuova fase di aumento della dose.

Le conseguenze di qualsiasi evento importante vengono discusse con il neurologo partecipante del centro studi regionale e, se necessario, con il coordinatore del progetto o il capo progetto del centro di coordinamento nazionale per decidere se un paziente deve ritirarsi dallo studio e se è necessaria una visita clinica finale essere completo. Sia il neurologo curante del centro di reclutamento che il neurologo partecipante del centro partecipante sono informati di questa decisione.

Ritiro di singoli soggetti: i soggetti possono lasciare lo studio in qualsiasi momento per qualsiasi motivo se lo desiderano senza alcuna conseguenza. Non sono predefiniti criteri specifici per il recesso. Lo sperimentatore può decidere di ritirare un soggetto dallo studio se il neurologo curante segnala motivi medici urgenti, che rendono necessario ritirare il paziente dallo studio. I soggetti possono essere ritirati anche in caso di violazioni del protocollo.

I set di dati dei pazienti ritirati saranno conservati nel database dello studio per facilitare l'analisi secondo il principio dell'intenzione di trattare.

Sostituzione di singoli soggetti dopo il recesso: I soggetti non saranno sostituiti. Il drop out è stato tenuto in considerazione nel nostro calcolo della potenza. Inoltre l'analisi sarà condotta secondo il principio dell'intenzione di trattare.

Follow-up dei soggetti ritirati dal trattamento: se un paziente viola il protocollo del farmaco in studio, questo verrà registrato. Tutte le ulteriori procedure e misurazioni dello studio saranno condotte secondo il protocollo dello studio.

Randomizzazione, accecamento e assegnazione del trattamento:

Dopo l'inclusione, il paziente verrà randomizzato dal database basato sul web. Il server del sito Web opererà dal VU University Medical Center. I pazienti idonei saranno randomizzati da un computer in un rapporto 1:1 al gruppo rivastigmina o al gruppo placebo in un disegno in doppio cieco. Fino a quando la randomizzazione computerizzata non sarà pienamente operativa, i pazienti saranno randomizzati dall'infermiere ricercatore o, in sua assenza, da T.J.M. van Mierlo o E.M.J. Fonke.

La randomizzazione sarà stratificata per tipo di ospedale (Centro medico universitario contro Centro medico non universitario), età (sotto i 65 anni o 65 anni e oltre) e durata della malattia (10 anni) utilizzando blocchi permutati variabili. I fogli di decrittazione per uso di emergenza saranno conservati in una cassaforte.

Il personale dello studio, gli infermieri di ricerca, i neurologi e i pazienti sono sempre all'oscuro dell'assegnazione del trattamento. Tutti i dati verranno inseriti nel database centrale prima che i codici di trattamento vengano violati. Il codice di randomizzazione può essere infranto in caso di emergenza.