实验室处理的 T 细胞治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤或急性淋巴细胞白血病患者
晚期 CD19+ 慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的免疫治疗的 I/II 期研究，其中自体 T 细胞的特定亚群被设计为表达 CD19 特异性嵌合抗原受体
研究概览
地位
条件
详细说明
主要目标：
I. 评估使用离体扩增的自体 CD8 阳性 (+) 和 CD4+ CD19 嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞对晚期 CD19+ B 细胞恶性肿瘤患者进行过继性 T 细胞治疗的可行性和安全性。
次要目标：
I. 确定过继转移的 T 细胞体内持久性的持续时间，以及持久性 T 细胞的表型。
二。 确定过继转移的 T 细胞是否进入骨髓并在体内发挥作用。
三、 确定 CD19 CAR-T 细胞的过继转移是否会导致体内 CD19+ B 细胞的耗竭作为功能活性的替代物。
四、 确定 CD19 CAR-T 细胞的过继转移是否对 T 细胞转移前具有可测量肿瘤负荷的患者具有抗肿瘤活性。
五、确定CD19 CAR-T细胞的过继转移是否与肿瘤溶解综合征有关。
大纲：这是一项 I 期、自体 CD19 CAR T 细胞剂量递增研究，随后是 II 期研究。
患者在第 0 天接受抗 CD19-CAR 慢病毒载体转导的自体 T 细胞静脉注射 (IV)，持续时间超过 20-30 分钟。如果疾病持续存在，可以在不少于 21 天内重复治疗，有或没有额外的淋巴细胞清除化疗没有不可接受的毒性。
剂量密集扩展队列：如果可以产生足够的 CD19 CAR-T 细胞和适当的标准，另一队列将在第一次输注后 10-21 天接受第二次抗 CD19-CAR 慢病毒载体转导的自体 T 细胞输注，无需额外的淋巴细胞清除化疗被满足。
完成研究治疗后，对患者进行至少 15 年的随访。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
Washington
-
Seattle、Washington、美国、98109
- Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
筛查和白细胞去除术的夹杂物
- 表达 CD19 的急性淋巴细胞白血病 (ALL)、慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 或非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 患者
- 理解和提供知情同意的能力
- 未感染人类免疫缺陷病毒 (HIV)
CAR-T 细胞疗法的内容
患者：
- CLL 超过首次缓解且化学免疫联合疗法与含有嘌呤类似物和抗 CD20 抗体的方案失败或不符合此类治疗条件的患者；伊布替尼现在是标准一线治疗的 CLL 患者，必须在伊布替尼治疗后出现进展；氟达拉滨难治性疾病患者符合条件；患者可以在异基因造血细胞移植 (HCT) 后接受治疗；对于并发的依鲁替尼队列，患者必须同意继续服用依鲁替尼或重新开始服用依鲁替尼，并且之前不得对依鲁替尼产生不耐受，从而阻止这种情况发生；在本研究的剩余部分中，先前因毒性而减少剂量的患者将继续以减少的剂量进行治疗
- 惰性 NHL 或套细胞 NHL，已超过首次缓解且之前接受过化学免疫疗法治疗或不符合此类治疗条件；自体或同种异体 HCT 后复发的患者符合条件
- 侵袭性 NHL，如弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)，在以治愈为目的的治疗后复发或有残留病灶；患者应该已经复发，或者不符合大剂量治疗和自体 HCT 的条件；患有化疗难治性疾病或骨髓受累或合并症妨碍成功自体 HCT 的患者符合条件；患者可以在异基因 HCT 后接受治疗
- CD19 表达、复发或难治性 ALL 患者
- 具有上述疾病状态不符合条件但具有提示疾病进展高风险的预后指标之一的上述诊断的患者可被筛查并接受白细胞分离术；参加 T 细胞治疗需要满足完整的疾病状态资格
- 诊断确认
- 通过免疫组织化学或流式细胞术对任何先前或当前肿瘤标本进行 CD19 表达的证据或基于疾病组织学的 CD19 表达的可能性很高
- Karnofsky 性能状态 >= 60%
- 所有有生育能力的患者必须愿意在 T 细胞输注之前、期间和之后至少两个月内使用避孕方法
- 理解和提供知情同意的能力
排除标准：
CAR-T 细胞疗法的排除
- 需要持续每日皮质类固醇治疗的患者，剂量为每天 > 15 毫克强的松（或等效剂量）；脉冲皮质类固醇用于疾病控制是可以接受的
- 除非与首席研究员 (PI) 讨论，否则需要免疫抑制治疗的活动性自身免疫性疾病被排除在外
- 血清肌酐 > 2.5 毫克/分升
- 血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT) > 5 x 正常上限
- 胆红素 > 3.0 毫克/分升
- 根据病史和体格检查确定有临床显着肺功能障碍的患者应进行肺功能检测；一秒用力呼气量 (FEV1) < 50% 预测值的患者将被排除在外
- 肺一氧化碳弥散量 (DLCO)（校正后）< 40% 将被排除在外
- 由以下任何一项定义的显着心血管异常：纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级充血性心力衰竭、临床显着低血压、未控制的症状性冠状动脉疾病，或记录的射血分数 < 35%
- 不受控制的活动性感染
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：ALL（高肿瘤负荷）剂量水平 1
患者在第 0 天接受抗 CD19-CAR 慢病毒载体转导的自体 T 细胞静脉注射超过 20-30 分钟。如果在没有不可接受的情况下存在持续性疾病，则可以在不少于 21 天内重复治疗，有或没有额外的淋巴细胞清除化疗毒性。 疾病亚组：ALL 肿瘤负荷：高剂量水平：1 至 2x105 EGFR+ 细胞/kg |
鉴于IV
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实验性的：ALL（高肿瘤负荷）剂量水平 2
患者在第 0 天接受抗 CD19-CAR 慢病毒载体转导的自体 T 细胞静脉注射超过 20-30 分钟。如果在没有不可接受的情况下存在持续性疾病，则可以在不少于 21 天内重复治疗，有或没有额外的淋巴细胞清除化疗毒性。 疾病亚组：ALL 肿瘤负荷：高剂量水平：2 至 2x106 EGFR+ 细胞/kg |
鉴于IV
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实验性的：ALL（高肿瘤负荷）剂量水平 3
患者在第 0 天接受抗 CD19-CAR 慢病毒载体转导的自体 T 细胞静脉注射超过 20-30 分钟。如果在没有不可接受的情况下存在持续性疾病，则可以在不少于 21 天内重复治疗，有或没有额外的淋巴细胞清除化疗毒性。 疾病亚组：ALL 肿瘤负荷：高剂量水平：3 至 2x107 EGFR+ 细胞/kg |
鉴于IV
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实验性的：ALL（低肿瘤负荷）剂量水平 1
患者在第 0 天接受抗 CD19-CAR 慢病毒载体转导的自体 T 细胞静脉注射超过 20-30 分钟。如果在没有不可接受的情况下存在持续性疾病，则可以在不少于 21 天内重复治疗，有或没有额外的淋巴细胞清除化疗毒性。 疾病亚组：ALL 肿瘤负担：低剂量水平：1 至 2x105 EGFR+ 细胞/kg |
鉴于IV
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实验性的：ALL（低肿瘤负荷）剂量水平 2
患者在第 0 天接受抗 CD19-CAR 慢病毒载体转导的自体 T 细胞静脉注射超过 20-30 分钟。如果在没有不可接受的情况下存在持续性疾病，则可以在不少于 21 天内重复治疗，有或没有额外的淋巴细胞清除化疗毒性。 疾病亚组：ALL 肿瘤负荷：高剂量水平：2 至 2x106 EGFR+ 细胞/kg |
鉴于IV
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实验性的：CLL 剂量水平 1
患者在第 0 天接受抗 CD19-CAR 慢病毒载体转导的自体 T 细胞静脉注射超过 20-30 分钟。如果在没有不可接受的情况下存在持续性疾病，则可以在不少于 21 天内重复治疗，有或没有额外的淋巴细胞清除化疗毒性。 疾病亚组：CLL 剂量水平：1 至 2x105 EGFR+ 细胞/kg |
鉴于IV
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实验性的：CLL 剂量水平 2
患者在第 0 天接受抗 CD19-CAR 慢病毒载体转导的自体 T 细胞静脉注射超过 20-30 分钟。如果在没有不可接受的情况下存在持续性疾病，则可以在不少于 21 天内重复治疗，有或没有额外的淋巴细胞清除化疗毒性。 疾病亚组：CLL 剂量水平：2 至 2x106 EGFR+ 细胞/kg |
鉴于IV
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实验性的：CLL 剂量水平 3
患者在第 0 天接受抗 CD19-CAR 慢病毒载体转导的自体 T 细胞静脉注射超过 20-30 分钟。如果在没有不可接受的情况下存在持续性疾病，则可以在不少于 21 天内重复治疗，有或没有额外的淋巴细胞清除化疗毒性。 疾病亚组：CLL 剂量水平：3 至 2x107 EGFR+ 细胞/kg |
鉴于IV
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实验性的：CLL（依鲁替尼）剂量水平 2
患者在第 0 天接受抗 CD19-CAR 慢病毒载体转导的自体 T 细胞静脉注射超过 20-30 分钟。如果在没有不可接受的情况下存在持续性疾病，则可以在不少于 21 天内重复治疗，有或没有额外的淋巴细胞清除化疗毒性。 疾病亚组：CLL (ibrutinib) 剂量水平：2 至 2x106 EGFR+ 细胞/kg |
鉴于IV
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实验性的：NHL 剂量水平 1
患者在第 0 天接受抗 CD19-CAR 慢病毒载体转导的自体 T 细胞静脉注射超过 20-30 分钟。如果在没有不可接受的情况下存在持续性疾病，则可以在不少于 21 天内重复治疗，有或没有额外的淋巴细胞清除化疗毒性。 疾病亚组：NHL 剂量水平：1 至 2x105 EGFR+ 细胞/kg |
鉴于IV
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实验性的：NHL 剂量水平 2
患者在第 0 天接受抗 CD19-CAR 慢病毒载体转导的自体 T 细胞静脉注射超过 20-30 分钟。如果在没有不可接受的情况下存在持续性疾病，则可以在不少于 21 天内重复治疗，有或没有额外的淋巴细胞清除化疗毒性。 疾病亚组：NHL 剂量水平：2 至 2x106 EGFR+ 细胞/kg |
鉴于IV
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实验性的：NHL 剂量水平 3
患者在第 0 天接受抗 CD19-CAR 慢病毒载体转导的自体 T 细胞静脉注射超过 20-30 分钟。如果在没有不可接受的情况下存在持续性疾病，则可以在不少于 21 天内重复治疗，有或没有额外的淋巴细胞清除化疗毒性。 疾病亚组：NHL 剂量水平：3 至 2x107 EGFR+ 细胞/kg |
鉴于IV
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实验性的：NHL（剂量密集）剂量水平 2
患者在第 0 天接受抗 CD19-CAR 慢病毒载体转导的自体 T 细胞静脉注射超过 20-30 分钟。如果在没有不可接受的情况下存在持续性疾病，则可以在不少于 21 天内重复治疗，有或没有额外的淋巴细胞清除化疗毒性。 疾病亚组：NHL 剂量水平：2 至 2x106 EGFR+ 细胞/kg |
鉴于IV
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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研究细胞输注后 8 周内死亡被认为与嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞治疗肯定或可能相关
大体时间：研究细胞输注后 8 周内
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研究细胞输注后 8 周内的死亡被认为与 CAR T 细胞疗法肯定或可能相关，将进行评估。
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研究细胞输注后 8 周内
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剂量限制性毒性
大体时间：30天
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结果将报告为在输注后 30 天内在研究中经历剂量限制毒性的参与者的计数。
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30天
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完全缓解和部分缓解的客观缓解率
大体时间：长达 1 年
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结果将报告为每组经历完全反应/部分反应的患者数。 完全缓解 (CR)：根据 Lugano 标准对淋巴结疾病进行 CR，对骨髓疾病进行流式细胞术检测为微小残留病 (MRD) 阴性 CR。 部分缓解 (PR)：标记病灶的垂直直径乘积之和减少 > 50%，任何现有病灶没有进展，也没有新病灶。 |
长达 1 年
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总生存期
大体时间：长达 1 年
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结果将报告为输注后存活长达 1 年的患者计数。
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长达 1 年
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无进展生存期
大体时间：长达 1 年
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结果将报告为每组在输注后 1 年时间范围内存活且疾病未进展的患者数。
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长达 1 年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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过继转移的 CD19 嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞的持续时间
大体时间：最多 365 天
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过继转移的 CD19 嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞的持续时间。
将报告研究中 3 个队列中每个队列的结果。
结果数据包括 1 年后存活的患者数量和 1 年时检测到 CAR-T 细胞的患者数量。
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最多 365 天
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过继转移的 CD19 嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞的迁移
大体时间：长达 1 年
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过继转移的 CD19 嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞的迁移。
将报告研究中 3 个队列中每个队列的结果。
结果数据是涉及骨髓疾病的患者数量和再分期时在骨髓中检测到 CAR-T 细胞的患者数量。
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长达 1 年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Jordan Gauthier、Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium
出版物和有用的链接
一般刊物
- Hirayama AV, Chou CK, Miyazaki T, Steinmetz RN, Di HA, Fraessle SP, Gauthier J, Fiorenza S, Hawkins RM, Overwijk WW, Riddell SR, Marcondes AMQ, Turtle CJ. A novel polymer-conjugated human IL-15 improves efficacy of CD19-targeted CAR-T cell immunotherapy. Blood Adv. 2022 Nov 4:bloodadvances.2022008697. doi: 10.1182/bloodadvances.2022008697. Online ahead of print.
- Juluri KR, Wu QV, Voutsinas J, Hou J, Hirayama AV, Mullane E, Miles N, Maloney DG, Turtle CJ, Bar M, Gauthier J. Severe cytokine release syndrome is associated with hematologic toxicity following CD19 CAR T-cell therapy. Blood Adv. 2022 Apr 12;6(7):2055-2068. doi: 10.1182/bloodadvances.2020004142.
- Ernst M, Oeser A, Besiroglu B, Caro-Valenzuela J, Abd El Aziz M, Monsef I, Borchmann P, Estcourt LJ, Skoetz N, Goldkuhle M. Chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy for people with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. Cochrane Database Syst Rev. 2021 Sep 13;9(9):CD013365. doi: 10.1002/14651858.CD013365.pub2.
- Gauthier J, Bezerra ED, Hirayama AV, Fiorenza S, Sheih A, Chou CK, Kimble EL, Pender BS, Hawkins RM, Vakil A, Phi TD, Steinmetz RN, Jamieson AW, Bar M, Cassaday RD, Chapuis AG, Cowan AJ, Green DJ, Kiem HP, Milano F, Shadman M, Till BG, Riddell SR, Maloney DG, Turtle CJ. Factors associated with outcomes after a second CD19-targeted CAR T-cell infusion for refractory B-cell malignancies. Blood. 2021 Jan 21;137(3):323-335. doi: 10.1182/blood.2020006770.
- Hirayama AV, Gauthier J, Hay KA, Voutsinas JM, Wu Q, Pender BS, Hawkins RM, Vakil A, Steinmetz RN, Riddell SR, Maloney DG, Turtle CJ. High rate of durable complete remission in follicular lymphoma after CD19 CAR-T cell immunotherapy. Blood. 2019 Aug 15;134(7):636-640. doi: 10.1182/blood.2019000905.
- Hirayama AV, Gauthier J, Hay KA, Voutsinas JM, Wu Q, Gooley T, Li D, Cherian S, Chen X, Pender BS, Hawkins RM, Vakil A, Steinmetz RN, Acharya UH, Cassaday RD, Chapuis AG, Dhawale TM, Hendrie PC, Kiem HP, Lynch RC, Ramos J, Shadman M, Till BG, Riddell SR, Maloney DG, Turtle CJ. The response to lymphodepletion impacts PFS in patients with aggressive non-Hodgkin lymphoma treated with CD19 CAR T cells. Blood. 2019 Apr 25;133(17):1876-1887. doi: 10.1182/blood-2018-11-887067. Epub 2019 Feb 19.
- Tuazon SA, Li A, Gooley T, Eunson TW, Maloney DG, Turtle CJ, Linenberger ML, Connelly-Smith LS. Factors affecting lymphocyte collection efficiency for the manufacture of chimeric antigen receptor T cells in adults with B-cell malignancies. Transfusion. 2019 May;59(5):1773-1780. doi: 10.1111/trf.15178. Epub 2019 Feb 6.
- Hay KA, Gauthier J, Hirayama AV, Voutsinas JM, Wu Q, Li D, Gooley TA, Cherian S, Chen X, Pender BS, Hawkins RM, Vakil A, Steinmetz RN, Schoch G, Chapuis AG, Till BG, Kiem HP, Ramos JD, Shadman M, Cassaday RD, Acharya UH, Riddell SR, Maloney DG, Turtle CJ. Factors associated with durable EFS in adult B-cell ALL patients achieving MRD-negative CR after CD19 CAR T-cell therapy. Blood. 2019 Apr 11;133(15):1652-1663. doi: 10.1182/blood-2018-11-883710. Epub 2019 Feb 6.
- Hill JA, Li D, Hay KA, Green ML, Cherian S, Chen X, Riddell SR, Maloney DG, Boeckh M, Turtle CJ. Infectious complications of CD19-targeted chimeric antigen receptor-modified T-cell immunotherapy. Blood. 2018 Jan 4;131(1):121-130. doi: 10.1182/blood-2017-07-793760. Epub 2017 Oct 16.
- Turtle CJ, Hanafi LA, Berger C, Gooley TA, Cherian S, Hudecek M, Sommermeyer D, Melville K, Pender B, Budiarto TM, Robinson E, Steevens NN, Chaney C, Soma L, Chen X, Yeung C, Wood B, Li D, Cao J, Heimfeld S, Jensen MC, Riddell SR, Maloney DG. CD19 CAR-T cells of defined CD4+:CD8+ composition in adult B cell ALL patients. J Clin Invest. 2016 Jun 1;126(6):2123-38. doi: 10.1172/JCI85309. Epub 2016 Apr 25.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 2639.00
- P50CA107399 (美国 NIH 拨款/合同)
- NCI-2013-00073 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- RG9213011 (其他标识符：Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium)
- R01CA136551 (美国 NIH 拨款/合同)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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