Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

In het laboratorium behandelde T-cellen bij de behandeling van patiënten met recidiverende of refractaire chronische lymfatische leukemie, non-hodgkinlymfoom of acute lymfoblastische leukemie

2 mei 2022 bijgewerkt door: Alexandre Hirayama, Fred Hutchinson Cancer Center

Fase I/II-studie van immunotherapie voor gevorderde CD19+ chronische lymfatische leukemie, acute lymfoblastische leukemie/lymfoom en non-hodgkin-lymfoom met gedefinieerde subsets van autologe T-cellen ontwikkeld om een ​​CD19-specifieke chimere antigeenreceptor tot expressie te brengen

Deze fase I/II-studie bestudeert de bijwerkingen en de beste dosis van in het laboratorium behandelde T-cellen om te zien hoe goed ze werken bij de behandeling van patiënten met chronische lymfatische leukemie, non-Hodgkin-lymfoom of acute lymfatische leukemie die zijn teruggekomen of niet hebben gereageerd op behandeling. T-cellen die in het laboratorium worden behandeld voordat ze aan de patiënt worden teruggegeven, kunnen ervoor zorgen dat het lichaam een ​​immuunrespons opbouwt om kankercellen te doden.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

PRIMAIRE DOELEN:

I. Evaluatie van de haalbaarheid en veiligheid van adoptieve T-celtherapie met behulp van ex vivo geëxpandeerde autologe CD8-positieve (+) en CD4+ CD19 chimere antigeenreceptor (CAR)-T-cellen voor patiënten met gevorderde CD19+ B-cel maligniteiten.

SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN:

I. Om de duur van in vivo persistentie van adoptief overgedragen T-cellen en het fenotype van persisterende T-cellen te bepalen.

II. Om te bepalen of adoptief overgedragen T-cellen naar het beenmerg gaan en in vivo functioneren.

III. Om te bepalen of de adoptieve overdracht van CD19 CAR-T-cellen resulteert in uitputting van CD19+ B-cellen in vivo als surrogaat voor functionele activiteit.

IV. Om te bepalen of de adoptieve overdracht van CD19 CAR-T-cellen antitumoractiviteit heeft bij patiënten met meetbare tumorbelasting voorafgaand aan T-celoverdracht.

V. Om te bepalen of de adoptieve overdracht van CD19 CAR-T-cellen verband houdt met het tumorlysissyndroom.

OVERZICHT: Dit is een fase I, dosis-escalatie studie van autologe CD19 CAR T-cellen gevolgd door een fase II studie.

Patiënten krijgen anti-CD19-CAR lentivirale vector-getransduceerde autologe T-cellen intraveneus (IV) gedurende 20-30 minuten op dag 0. De behandeling kan in niet minder dan 21 dagen worden herhaald met of zonder aanvullende lymfodepletiechemotherapie als er sprake is van aanhoudende ziekte in de afwezigheid van onaanvaardbare toxiciteit.

DOSE DENSE EXPANSION COHORT: Een extra cohort zal 10-21 dagen na de eerste infusie een tweede anti-CD19-CAR lentivirale vector-getransduceerde autologe T-cel-infusie krijgen zonder aanvullende lymfodepletie-chemotherapie, als er voldoende CD19 CAR-T-cellen kunnen worden geproduceerd en geschikte criteria zijn ontmoet.

Na afronding van de studiebehandeling worden patiënten gedurende ten minste 15 jaar gevolgd.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

204

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • Washington
      • Seattle, Washington, Verenigde Staten, 98109
        • Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

INBEGREPEN VOOR SCREENING EN LEUKAFERESE

  • Patiënten met CD19 die acute lymfoblastische leukemie (ALL), chronische lymfatische leukemie (CLL) of non-Hodgkin-lymfoom (NHL) tot expressie brengen
  • Mogelijkheid om geïnformeerde toestemming te begrijpen en te geven
  • Niet geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

INBEGREPEN VOOR CAR-T-CELTHERAPIE

  • Patiënten met:

    • CLL bij wie de eerste remissie voorbij is en bij wie combinatiechemo-immunotherapie met regimes met een purine-analoog en anti-CD20-antilichaam niet heeft gefaald of die niet in aanmerking kwamen voor een dergelijke therapie; patiënten met CLL voor wie ibrutinib nu standaard eerstelijnstherapie is, moeten vooruitgang hebben geboekt op ibrutinib; patiënten met fludarabine-refractaire ziekte komen in aanmerking; patiënten kunnen worden behandeld na allogene hematopoëtische celtransplantatie (HCT); voor het gelijktijdige ibrutinib-cohort moeten patiënten ermee instemmen om ibrutinib voort te zetten of opnieuw te starten en mogen ze geen eerdere intolerantie voor ibrutinib hebben gehad die dit zou voorkomen; patiënten die werden behandeld met eerdere dosisverlagingen voor toxiciteit, zullen de rest van dit onderzoek met de verlaagde dosis doorgaan
    • Indolente NHL of mantelcel-NHL bij wie de eerste remissie voorbij is en die eerder zijn behandeld met chemo-immunotherapie of die niet in aanmerking kwamen voor een dergelijke therapie; patiënten met een terugval na autologe of allogene HCT komen in aanmerking
    • Agressieve NHL zoals diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), die een recidief hebben gehad of een resterende ziekte hebben na behandeling met curatieve bedoeling; patiënten zouden een terugval moeten hebben na, of niet in aanmerking komen voor een hoge dosis therapie en autologe HCT; patiënten met chemotherapie-refractaire ziekte of mergbetrokkenheid of comorbiditeit die succesvolle autologe HCT uitsluiten, komen in aanmerking; patiënten kunnen worden behandeld na allogene HCT
    • Patiënten met CD19 tot expressie brengende, recidiverende of refractaire ALL
    • Patiënten met een van de bovenstaande diagnoses bij wie de ziektetoestand niet in aanmerking komt, maar die prognostische indicatoren hebben die wijzen op een hoog risico op progressie van de ziekte, kunnen worden gescreend en leukaferese ondergaan; inschrijving voor T-celtherapie vereist het voldoen aan de volledige geschiktheid voor de ziektetoestand
  • Bevestiging van de diagnose
  • Bewijs van CD19-expressie door immunohistochemie of flowcytometrie op elk eerder of huidig ​​tumorspecimen of hoge waarschijnlijkheid van CD19-expressie op basis van histologie van de ziekte
  • Prestatiestatus Karnofsky >= 60%
  • Alle patiënten die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn een anticonceptiemethode te gebruiken vóór, tijdens en gedurende ten minste twee maanden na de T-celinfusie
  • Mogelijkheid om geïnformeerde toestemming te begrijpen en te geven

Uitsluitingscriteria:

UITSLUITINGEN VOOR CAR-T CELTHERAPIE

  • Patiënten die doorlopende dagelijkse behandeling met corticosteroïden nodig hebben met een dosis van> 15 mg prednison per dag (of equivalent); gebruik van gepulseerde corticosteroïden voor ziektebestrijding is acceptabel
  • Actieve auto-immuunziekte die immunosuppressieve therapie vereist, is uitgesloten, tenzij besproken met de hoofdonderzoeker (PI)
  • Serumcreatinine > 2,5 mg/dl
  • Serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) > 5 x bovengrens van normaal
  • Bilirubine > 3,0 mg/dL
  • Patiënten met een klinisch significante longfunctiestoornis, zoals bepaald door medische geschiedenis en lichamelijk onderzoek, moeten een longfunctietest ondergaan; degenen met een geforceerd expiratoir volume in één seconde (FEV1) van < 50% van voorspeld worden uitgesloten
  • Verspreidingscapaciteit van de long voor koolmonoxide (DLCO) (gecorrigeerd) < 40% wordt uitgesloten
  • Significante cardiovasculaire afwijkingen zoals gedefinieerd door een van de volgende: New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV congestief hartfalen, klinisch significante hypotensie, ongecontroleerde symptomatische coronaire hartziekte of een gedocumenteerde ejectiefractie van < 35%
  • Ongecontroleerde actieve infectie

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: ALL (hoge tumorlast) dosisniveau 1

Patiënten krijgen anti-CD19-CAR lentivirale vector-getransduceerde autologe T-cellen IV gedurende 20-30 minuten op dag 0. De behandeling kan in niet minder dan 21 dagen worden herhaald met of zonder aanvullende lymfodepletiechemotherapie als er sprake is van aanhoudende ziekte zonder onaanvaardbare toxiciteit.

Ziektesubgroep: ALL Tumor Burden: hoog Dosisniveau: 1 tot 2x105 EGFR+ cellen/kg
Biologisch: Autologe anti-CD19CAR-4-1BB-CD3zeta-EGFRt tot expressie brengende T-lymfocyten
IV gegeven
Experimenteel: ALL (hoge tumorlast) dosis niveau 2

Patiënten krijgen anti-CD19-CAR lentivirale vector-getransduceerde autologe T-cellen IV gedurende 20-30 minuten op dag 0. De behandeling kan in niet minder dan 21 dagen worden herhaald met of zonder aanvullende lymfodepletiechemotherapie als er sprake is van aanhoudende ziekte zonder onaanvaardbare toxiciteit.

Ziektesubgroep: ALL Tumor Burden: hoog Dosisniveau: 2 tot 2x106 EGFR+ cellen/kg
Biologisch: Autologe anti-CD19CAR-4-1BB-CD3zeta-EGFRt tot expressie brengende T-lymfocyten
IV gegeven
Experimenteel: ALL (hoge tumorlast) dosisniveau 3

Patiënten krijgen anti-CD19-CAR lentivirale vector-getransduceerde autologe T-cellen IV gedurende 20-30 minuten op dag 0. De behandeling kan in niet minder dan 21 dagen worden herhaald met of zonder aanvullende lymfodepletiechemotherapie als er sprake is van aanhoudende ziekte zonder onaanvaardbare toxiciteit.

Ziektesubgroep: ALL Tumor Burden: hoog Dosisniveau: 3 tot 2x107 EGFR+ cellen/kg
Biologisch: Autologe anti-CD19CAR-4-1BB-CD3zeta-EGFRt tot expressie brengende T-lymfocyten
IV gegeven
Experimenteel: ALL (lage tumorlast) dosisniveau 1

Patiënten krijgen anti-CD19-CAR lentivirale vector-getransduceerde autologe T-cellen IV gedurende 20-30 minuten op dag 0. De behandeling kan in niet minder dan 21 dagen worden herhaald met of zonder aanvullende lymfodepletiechemotherapie als er sprake is van aanhoudende ziekte zonder onaanvaardbare toxiciteit.

Ziektesubgroep: ALL Tumor Burden: laag Dosisniveau: 1 tot 2x105 EGFR+ cellen/kg
Biologisch: Autologe anti-CD19CAR-4-1BB-CD3zeta-EGFRt tot expressie brengende T-lymfocyten
IV gegeven
Experimenteel: ALL (lage tumorlast) dosisniveau 2

Patiënten krijgen anti-CD19-CAR lentivirale vector-getransduceerde autologe T-cellen IV gedurende 20-30 minuten op dag 0. De behandeling kan in niet minder dan 21 dagen worden herhaald met of zonder aanvullende lymfodepletiechemotherapie als er sprake is van aanhoudende ziekte zonder onaanvaardbare toxiciteit.

Ziektesubgroep: ALL Tumor Burden: hoog Dosisniveau: 2 tot 2x106 EGFR+ cellen/kg
Biologisch: Autologe anti-CD19CAR-4-1BB-CD3zeta-EGFRt tot expressie brengende T-lymfocyten
IV gegeven
Experimenteel: CLL-dosisniveau 1

Patiënten krijgen anti-CD19-CAR lentivirale vector-getransduceerde autologe T-cellen IV gedurende 20-30 minuten op dag 0. De behandeling kan in niet minder dan 21 dagen worden herhaald met of zonder aanvullende lymfodepletiechemotherapie als er sprake is van aanhoudende ziekte zonder onaanvaardbare toxiciteit.

Ziektesubgroep: CLL Dosisniveau: 1 tot 2x105 EGFR+ cellen/kg
Biologisch: Autologe anti-CD19CAR-4-1BB-CD3zeta-EGFRt tot expressie brengende T-lymfocyten
IV gegeven
Experimenteel: CLL-dosisniveau 2

Patiënten krijgen anti-CD19-CAR lentivirale vector-getransduceerde autologe T-cellen IV gedurende 20-30 minuten op dag 0. De behandeling kan in niet minder dan 21 dagen worden herhaald met of zonder aanvullende lymfodepletiechemotherapie als er sprake is van aanhoudende ziekte zonder onaanvaardbare toxiciteit.

Ziektesubgroep: CLL Dosisniveau: 2 tot 2x106 EGFR+ cellen/kg
Biologisch: Autologe anti-CD19CAR-4-1BB-CD3zeta-EGFRt tot expressie brengende T-lymfocyten
IV gegeven
Experimenteel: CLL-dosisniveau 3

Patiënten krijgen anti-CD19-CAR lentivirale vector-getransduceerde autologe T-cellen IV gedurende 20-30 minuten op dag 0. De behandeling kan in niet minder dan 21 dagen worden herhaald met of zonder aanvullende lymfodepletiechemotherapie als er sprake is van aanhoudende ziekte zonder onaanvaardbare toxiciteit.

Ziektesubgroep: CLL Dosisniveau: 3 tot 2x107 EGFR+ cellen/kg
Biologisch: Autologe anti-CD19CAR-4-1BB-CD3zeta-EGFRt tot expressie brengende T-lymfocyten
IV gegeven
Experimenteel: CLL (ibrutinib) dosisniveau 2

Patiënten krijgen anti-CD19-CAR lentivirale vector-getransduceerde autologe T-cellen IV gedurende 20-30 minuten op dag 0. De behandeling kan in niet minder dan 21 dagen worden herhaald met of zonder aanvullende lymfodepletiechemotherapie als er sprake is van aanhoudende ziekte zonder onaanvaardbare toxiciteit.

Ziektesubgroep: CLL (ibrutinib) Dosisniveau: 2 tot 2x106 EGFR+ cellen/kg
Biologisch: Autologe anti-CD19CAR-4-1BB-CD3zeta-EGFRt tot expressie brengende T-lymfocyten
IV gegeven
Experimenteel: NHL-dosisniveau 1

Patiënten krijgen anti-CD19-CAR lentivirale vector-getransduceerde autologe T-cellen IV gedurende 20-30 minuten op dag 0. De behandeling kan in niet minder dan 21 dagen worden herhaald met of zonder aanvullende lymfodepletiechemotherapie als er sprake is van aanhoudende ziekte zonder onaanvaardbare toxiciteit.

Subgroep ziekte: NHL Dosisniveau: 1 tot 2x105 EGFR+ cellen/kg
Biologisch: Autologe anti-CD19CAR-4-1BB-CD3zeta-EGFRt tot expressie brengende T-lymfocyten
IV gegeven
Experimenteel: NHL-dosisniveau 2

Patiënten krijgen anti-CD19-CAR lentivirale vector-getransduceerde autologe T-cellen IV gedurende 20-30 minuten op dag 0. De behandeling kan in niet minder dan 21 dagen worden herhaald met of zonder aanvullende lymfodepletiechemotherapie als er sprake is van aanhoudende ziekte zonder onaanvaardbare toxiciteit.

Ziektesubgroep: NHL Dosisniveau: 2 tot 2x106 EGFR+ cellen/kg
Biologisch: Autologe anti-CD19CAR-4-1BB-CD3zeta-EGFRt tot expressie brengende T-lymfocyten
IV gegeven
Experimenteel: NHL-dosisniveau 3

Patiënten krijgen anti-CD19-CAR lentivirale vector-getransduceerde autologe T-cellen IV gedurende 20-30 minuten op dag 0. De behandeling kan in niet minder dan 21 dagen worden herhaald met of zonder aanvullende lymfodepletiechemotherapie als er sprake is van aanhoudende ziekte zonder onaanvaardbare toxiciteit.

Ziektesubgroep: NHL Dosisniveau: 3 tot 2x107 EGFR+ cellen/kg
Biologisch: Autologe anti-CD19CAR-4-1BB-CD3zeta-EGFRt tot expressie brengende T-lymfocyten
IV gegeven
Experimenteel: NHL (dosis dicht) dosisniveau 2

Patiënten krijgen anti-CD19-CAR lentivirale vector-getransduceerde autologe T-cellen IV gedurende 20-30 minuten op dag 0. De behandeling kan in niet minder dan 21 dagen worden herhaald met of zonder aanvullende lymfodepletiechemotherapie als er sprake is van aanhoudende ziekte zonder onaanvaardbare toxiciteit.

Ziektesubgroep: NHL Dosisniveau: 2 tot 2x106 EGFR+ cellen/kg
Biologisch: Autologe anti-CD19CAR-4-1BB-CD3zeta-EGFRt tot expressie brengende T-lymfocyten
IV gegeven

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Overlijden binnen 8 weken na het onderzoek Celinfusie waarvan wordt gedacht dat het zeker of waarschijnlijk gerelateerd is aan chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie
Tijdsspanne: Binnen 8 weken na de infusie van de onderzoekscel
Overlijden binnen 8 weken na de infusie van de onderzoekscel waarvan wordt aangenomen dat het zeker of waarschijnlijk verband houdt met CAR T-celtherapie, zal worden beoordeeld.
Binnen 8 weken na de infusie van de onderzoekscel
Dosisbeperkende toxiciteiten
Tijdsspanne: 30 dagen
Het resultaat zal worden gerapporteerd als het aantal deelnemers dat binnen 30 dagen na infusie een dosisbeperkende toxiciteit in het onderzoek heeft ervaren.
30 dagen
Objectief responspercentage van volledige respons en gedeeltelijke respons
Tijdsspanne: Tot 1 jaar

Het resultaat wordt gerapporteerd als het aantal patiënten per arm dat een volledige respons/gedeeltelijke respons vertoonde.

Volledige respons (CR): CR volgens Lugano-criteria voor nodale ziekte en minimale residuele ziekte (MRD)-negatieve CR door flowcytometrie voor beenmergziekte.

Gedeeltelijke respons (PR): > 50% reductie van de som van de producten van de loodrechte diameters van markerlaesies, geen progressie van bestaande laesies en geen nieuwe laesies.
Tot 1 jaar
Algemeen overleven
Tijdsspanne: Tot 1 jaar
Het resultaat zal worden gerapporteerd als het aantal patiënten dat tot 1 jaar na de infusie heeft overleefd.
Tot 1 jaar
Progressievrije overleving
Tijdsspanne: Tot 1 jaar
Het resultaat wordt gerapporteerd als het aantal patiënten per arm dat het overleefde en bij wie de ziekte niet verergerde in het tijdsbestek van 1 jaar na de infusie.
Tot 1 jaar

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Duur van persistentie van adoptief overgedragen CD19 chimere antigeenreceptor (CAR) -T-cellen
Tijdsspanne: Tot dag 365
Duur van persistentie van adoptief overgedragen CD19 chimere antigeenreceptor (CAR)-T-cellen. Het resultaat zal worden gerapporteerd voor elk van de 3 cohorten van het onderzoek. Uitkomstgegevens zijn zowel het aantal patiënten dat na 1 jaar in leven is als het aantal patiënten met CAR-T-cellen die na 1 jaar zijn gedetecteerd.
Tot dag 365
Migratie van adoptief overgedragen CD19 chimere antigeenreceptor (CAR)-T-cellen
Tijdsspanne: Tot 1 jaar
Migratie van adoptief overgedragen CD19 chimere antigeenreceptor (CAR)-T-cellen. Het resultaat zal worden gerapporteerd voor elk van de 3 cohorten van het onderzoek. Uitkomstgegevens zijn zowel het aantal patiënten met betrokkenheid van beenmergziekte als het aantal patiënten met CAR-T-cellen gedetecteerd in het beenmerg bij herstadiëring.
Tot 1 jaar

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Fred Hutchinson Cancer Center

Medewerkers

National Cancer Institute (NCI)

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Jordan Gauthier, Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

22 mei 2013

Primaire voltooiing (Werkelijk)

26 maart 2021

Studie voltooiing (Werkelijk)

26 maart 2021

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

28 mei 2013

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

30 mei 2013

Eerst geplaatst (Schatting)

31 mei 2013

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

25 mei 2022

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

2 mei 2022

Laatst geverifieerd

1 mei 2022

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 2639.00
  • P50CA107399 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
  • NCI-2013-00073 (Register-ID: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • RG9213011 (Andere identificatie: Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium)
  • R01CA136551 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

Nee

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren