卡博替尼 (XL184) 治疗复发性或难治性骨髓瘤患者

纳入标准：

• MSKCC 证实诊断为多发性骨髓瘤，在使用至少一种免疫调节药物（即 来那度胺、沙利度胺）和至少一种蛋白酶体抑制剂。
• 年龄≥18岁。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0-2。

受试者具有如下器官和骨髓功能：

• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1500/mm3（允许 G-CSF）。
• 血小板 ≥ 50,000/mm3 或 30,000（如果骨髓浸润骨髓瘤；筛选前 7 天内不允许输血小板）
• 血红蛋白 ≥ 8 g/dL（输血）。 胆红素 ≤ 1.5 × 正常上限 (ULN)。
• 血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN 或计算的肌酐清除率 ≥ 50 mL/min。
• 如果没有肝脏受累，丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) ≤ 3 × ULN，或有肝脏受累时 ≤ 5 × ULN。
• 脂肪酶 < 1.5 x 正常上限。
• 患者必须能够/愿意接受骨髓穿刺和活检。
• 如果受试者在入组后 2 周内未接受过针对脑转移的放射治疗并且已接受稳定剂量的类固醇治疗 2 周或更长时间，则认为患有脑转移或 CNS 疾病的受试者符合条件。
• 性活跃的受试者（男性和女性）必须同意使用医学上可接受的屏障避孕方法（例如 男用避孕套、女用避孕套或带有杀精剂凝胶的隔膜）在研究过程中和研究药物最后一剂后的 4 个月内，即使也使用了口服避孕药。 所有具有生殖潜力的受试者必须同意同时使用屏障方法和第二种避孕方法。
• 有生育能力的女性在筛查时必须进行阴性妊娠试验。 有生育能力的女性包括经历过月经初潮但未成功绝育手术（子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术）或未绝经的女性。 绝经后定义为：
• 无其他原因闭经≥连续 12 个月或
• 记录在案的血清促卵泡激素 (FSH) 水平 > 35 mIU/mL（适用于月经不调和接受激素替代疗法的女性）

排除标准：

• 受试者在 2 周内接受过细胞毒性化疗（包括研究性细胞毒性化疗）或生物制剂（例如细胞因子或抗体），或在研究治疗的首次给药前 6 周内接受过亚硝基脲/丝裂霉素 C。
• 受试者在首次接受研究治疗后 14 天内接受过放射治疗。
• 受试者在接受首次研究治疗之前的 14 天内或化合物或活性代谢物的五个半衰期（以较长者为准）内接受过小分子激酶抑制剂或激素疗法（包括研究性激酶抑制剂或激素）的先前治疗.
• 由于所有先前的治疗，受试者尚未从毒性中恢复（即恢复到治疗前基线或 0 级或 1 级）。
• 受试者在筛选时的凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比值 (INR) 或部分凝血活酶时间 (PTT) 测试结果≥1.3 ×ULN。
• 受试者患有无法控制的重大并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、无法控制的充血性心力衰竭、6 个月内的不稳定型心绞痛、6 个月内的中风、6 个月内的心肌梗死或无法控制的心律失常、无法控制的高血压。
• 校正后的 QTc 大于 500 毫秒。
• 受试者怀孕或哺乳。
• 受试者先前已确定对研究治疗制剂的成分过敏或超敏反应。
• 受试者需要以治疗剂量伴随治疗用抗凝剂例如华法林或华法林相关剂、肝素、凝血酶或因子Xa抑制剂或抗血小板剂（例如氯吡格雷）。 允许使用低剂量阿司匹林（≤ 81 毫克/天）、低剂量华法林（≤ 1 毫克/天）和预防性低分子肝素 (LMWH)。

• 受试者在接受首次研究治疗之前的 6 个月内经历过以下任何一种情况：

  1. 有临床意义的呕血或消化道出血
  2. 咯血≥ 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血
  3. 指示肺出血的任何其他体征 受试者有空洞性肺部病变的影像学证据
• 受试者的肿瘤接触、侵袭或包绕主要血管
• 胃肠道疾病，特别是那些与穿孔或瘘管形成的高风险相关的疾病，包括：
• 筛查时出现以下任何情况 i) 腹内肿瘤/转移瘤侵犯 GI 粘膜 ii) 活动性消化性溃疡病，iii) 炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎 iv ) 吸收不良综合征

在研究治疗药物首次给药前 6 个月内出现以下任何情况：

i) 腹瘘病史 ii) 胃肠道穿孔 iii) 肠梗阻或胃出口梗阻 iv) 腹腔内脓肿。 注意：在开始卡博替尼治疗之前，必须确认腹内脓肿完全消退，即使脓肿发生在 6 个月以上之前。

• 大手术史如下：

  1. 卡博替尼首次给药后 3 个月内的大手术。 如果出现与伤口愈合相关的并发症，则在卡博替尼首次给药后 6 个月内进行大手术。
  2. 如果没有伤口愈合并发症，则在卡博替尼首次给药后 1 个月内进行小手术，如果在 28 天内出现伤口并发症（特别是与延迟或不完全愈合相关时），则在卡博替尼首次给药后 3 个月内进行小手术。 注意：即使手术发生在超过 28 天之前，也必须在开始卡博替尼治疗之前确认腹部手术后完全愈合。
• 与瘘管形成高风险相关的其他疾病，包括在研究治疗首次给药前 3 个月内放置 PEG 管或同时出现累及气管和食管的腔内肿瘤证据。
• 除已治疗的非黑色素瘤皮肤癌和原位宫颈癌外，并发恶性肿瘤。
• 受试者需要强 CYP3A4 诱导剂（例如，地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、利福布丁、利福喷丁、苯巴比妥和圣约翰草）的慢性伴随治疗。