Cabozantinib (XL184) hos patienter med återfallande eller refraktärt myelom

Inklusionskriterier:

• MSKCC bekräftade diagnosen multipelt myelom som har återfallit eller är resistent efter behandling med minst ett immunmodulerande läkemedel (dvs. lenalidomid, talidomid) och minst en proteasominhibitor.
• Ålder ≥ 18 år gammal.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-2.

Ämnet har organ- och märgfunktion enligt följande:

• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500/mm3 (G-CSF är tillåtet).
• Trombocyter ≥ 50 000/mm3 eller 30 000 (om märg infiltrerats med myelom; inga blodplättstransfusioner är tillåtna under de 7 dagarna före screening)
• Hemoglobin ≥ 8 g/dL (med transfusioner). Bilirubin ≤ 1,5 × den övre normalgränsen (ULN).
• Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller beräknat kreatininclearance ≥ 50 ml/min.
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 3 × ULN om ingen leverpåverkan, eller ≤ 5 × ULN med leverpåverkan.
• Lipas < 1,5 x den övre normalgränsen.
• Patienten måste kunna/vilja genomgå benmärgsaspiration och biopsi.
• Försökspersoner med hjärnmetastaser eller CNS-sjukdom anses vara berättigade om patienten inte har fått strålbehandling för hjärnmetastaser inom 2 veckor efter inskrivningen och har varit på en stabil dos av steroider i 2 eller fler veckor.
• Sexuellt aktiva försökspersoner (män och kvinnor) måste gå med på att använda medicinskt accepterade preventivmetoder (t.ex. manlig kondom, kvinnlig kondom eller diafragma med spermiedödande gel) under studiens gång och i 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, även om orala preventivmedel också används. Alla försökspersoner med reproduktionspotential måste gå med på att använda både en barriärmetod och en andra preventivmetod.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest vid screening. Kvinnor i fertil ålder inkluderar kvinnor som har upplevt menarche och som inte har genomgått framgångsrik kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller som inte är postmenopausala. Postmenopaus definieras som:
• Amenorré ≥ 12 månader i följd utan annan orsak ELLER
• En dokumenterad nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i serum > 35 mIU/ml (för kvinnor med oregelbunden menstruation och på hormonbehandling)

Exklusions kriterier:

• Försökspersonen har fått cytotoxisk kemoterapi (inklusive cytotoxisk kemoterapi under utredning) eller biologiska medel (t.ex. cytokiner eller antikroppar) inom 2 veckor, eller nitrosoureas/mitomycin C inom 6 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
• Försökspersonen har fått strålbehandling inom 14 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen.
• Försökspersonen har tidigare fått behandling med en småmolekylär kinashämmare eller en hormonbehandling (inklusive undersökningskinashämmare eller hormoner) inom 14 dagar eller fem halveringstider av föreningen eller aktiva metaboliter, beroende på vilken som är längre, före den första dosen av studiebehandlingen .
• Patienten har inte återhämtat sig från toxicitet på grund av alla tidigare terapier (d.v.s. återgång till baslinjen före behandlingen eller till grad 0 eller 1).
• Försökspersonen har testresultat för protrombintid (PT)/International Normalized Ratio (INR) eller partiell tromboplastintid (PTT) vid screening som är ≥1,3 ×ULN.
• Patienten har okontrollerad signifikant interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, okontrollerad kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris inom 6 månader, stroke inom 6 månader, hjärtinfarkt inom 6 månader, eller okontrollerad hjärtarytmi, okontrollerad hypertoni.
• Korrigerad QTc på mer än 500 msek.
• Personen är gravid eller ammar.
• Patienten har en tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i studiebehandlingsformuleringen.
• Patienten kräver samtidig behandling, i terapeutiska doser, med antikoagulantia såsom warfarin eller warfarinrelaterade medel, heparin, trombin eller faktor Xa-hämmare, eller trombocythämmande medel (t.ex. klopidogrel). Lågdos aspirin (≤ 81 mg/dag), lågdos warfarin (≤ 1 mg/dag) och profylaktiskt lågmolekylärt heparin (LMWH) är tillåtna.

• Patienten har upplevt något av följande inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen:

  1. kliniskt signifikant hematemes eller gastrointestinal blödning
  2. hemoptys av ≥ 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod
  3. andra tecken som tyder på lungblödning Försökspersonen har radiografiska bevis på kaviterande lungskador.
• Patienten har en tumör i kontakt med, invaderar eller omsluter stora blodkärl
• Gastrointestinala störningar, särskilt de som är förknippade med en hög risk för perforering eller fistelbildning, inklusive:
• Något av följande vid tidpunkten för screening i) intraabdominal tumör/metastaser som invaderar GI-slemhinnan ii) aktiv magsårsjukdom, iii) inflammatorisk tarmsjukdom (inklusive ulcerös kolit och Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation iv ) malabsorptionssyndrom

Något av följande inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen:

i) historia av bukfistel ii) gastrointestinal perforation iii) tarmobstruktion eller gastriskt utloppsobstruktion iv) intraabdominal abscess. Obs: Fullständig upplösning av en intraabdominal abscess måste bekräftas innan behandling med cabozantinib påbörjas även om abscessen inträffade för mer än 6 månader sedan.

• Historik av större operation enligt följande:

  1. Större operation inom 3 månader efter den första dosen av cabozantinib. Större operation inom 6 månader efter den första dosen av cabozantinib om det finns komplikationer relaterade till sårläkning.
  2. Mindre operation inom 1 månad efter den första dosen av cabozantinib om det inte fanns några sårläkningskomplikationer eller inom 3 månader efter den första dosen av cabozantinib om det fanns sårkomplikationer (särskilt när det är förenat med försenad eller ofullständig läkning) inom 28 dagar. Obs: Fullständig läkning efter bukkirurgi måste bekräftas innan behandling med cabozantinib påbörjas även om operationen inträffade för mer än 28 dagar sedan.
• Andra störningar associerade med en hög risk för fistelbildning inklusive PEG-slangplacering inom 3 månader före den första dosen av studieterapi eller samtidiga tecken på intraluminal tumör som involverar luftstrupen och matstrupen.
• Samtidig malignitet förutom behandlad icke-melanom hudcancer och livmoderhalscancer in situ.
• Patienten kräver kronisk samtidig behandling av starka CYP3A4-inducerare (t.ex. dexametason, fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital och johannesört).