Cabozantinib (XL184) hos patienter med recidiverende eller refraktært myelom

Inklusionskriterier:

• MSKCC bekræftede diagnosen myelomatose, der har fået tilbagefald eller er resistent efter behandling med mindst ét ​​immunmodulerende lægemiddel (dvs. lenalidomid, thalidomid) og mindst én proteasomhæmmer.
• Alder ≥ 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2.

Faget har organ- og marvfunktion som følger:

• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/mm3 (G-CSF er tilladt).
• Blodplader ≥ 50.000/mm3 eller 30.000 (hvis marv er infiltreret med myelom; ingen blodpladetransfusion er tilladt i de 7 dage før screening)
• Hæmoglobin ≥ 8 g/dL (med transfusioner). Bilirubin ≤ 1,5 × den øvre normalgrænse (ULN).
• Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min.
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN hvis ingen leverpåvirkning, eller ≤ 5 × ULN med leverinvolvering.
• Lipase < 1,5 x den øvre normalgrænse.
• Patienten skal kunne/villige til at gennemgå knoglemarvsaspiration og biopsi.
• Forsøgspersoner med hjernemetastaser eller CNS-sygdom anses for at være kvalificerede, hvis forsøgspersonen ikke har modtaget strålebehandling for hjernemetastaser inden for 2 uger efter indskrivning og har været på en stabil dosis af steroider i 2 eller flere uger.
• Seksuelt aktive forsøgspersoner (mænd og kvinder) skal acceptere at bruge medicinsk accepterede præventionsmetoder (f.eks. mandligt kondom, kvindekondom eller mellemgulv med sæddræbende gel) i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, selvom der også anvendes orale præventionsmidler. Alle forsøgspersoner med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge både en barrieremetode og en anden præventionsmetode.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ved screening. Kvinder i den fødedygtige alder omfatter kvinder, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausale. Postmenopause er defineret som:
• Amenoré ≥ 12 på hinanden følgende måneder uden anden årsag ELLER
• Et dokumenteret serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau > 35 mIU/ml (for kvinder med uregelmæssige menstruationer og i hormonsubstitutionsbehandling)

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersonen har modtaget cytotoksisk kemoterapi (herunder forsøgs cytotoksisk kemoterapi) eller biologiske midler (f.eks. cytokiner eller antistoffer) inden for 2 uger, eller nitrosoureas/mitomycin C inden for 6 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Forsøgspersonen har modtaget strålebehandling inden for 14 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Forsøgspersonen har modtaget forudgående behandling med en lille molekyle kinasehæmmer eller en hormonbehandling (herunder undersøgelse kinase hæmmere eller hormoner) inden for 14 dage eller fem halveringstider af forbindelsen eller aktive metabolitter, alt efter hvad der er længst, før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen .
• Individet er ikke kommet sig efter toksicitet på grund af alle tidligere behandlinger (dvs. vende tilbage til førbehandlingens baseline eller til grad 0 eller 1).
• Forsøgspersonen har testresultater for protrombintid (PT)/International Normalized Ratio (INR) eller partiel tromboplastintid (PTT) ved screening, der er ≥1,3 ×ULN.
• Individet har ukontrolleret signifikant interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, ukontrolleret kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris inden for 6 måneder, slagtilfælde inden for 6 måneder, myokardieinfarkt inden for 6 måneder eller ukontrollerede hjertearytmier, ukontrolleret hypertension.
• Korrigeret QTc på mere end 500 msek.
• Forsøgspersonen er gravid eller ammer.
• Individet har en tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringen.
• Individet kræver samtidig behandling, i terapeutiske doser, med antikoagulanter, såsom warfarin eller warfarin-relaterede midler, heparin, thrombin eller faktor Xa-hæmmere eller antiblodplademidler (f.eks. clopidogrel). Lavdosis aspirin (≤ 81 mg/dag), lavdosis warfarin (≤ 1 mg/dag) og profylaktisk lavmolekylær heparin (LMWH) er tilladt.

• Forsøgspersonen har oplevet noget af følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

  1. klinisk signifikant hæmatemese eller gastrointestinal blødning
  2. hæmoptyse af ≥ 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod
  3. andre tegn, der tyder på pulmonal blødning. Forsøgspersonen har røntgenologiske tegn på kaviterende lungelæsioner.
• Individet har en tumor i kontakt med, invaderer eller omslutter større blodkar
• Gastrointestinale lidelser, især dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse, herunder:
• Enhver af følgende på screeningstidspunktet i) intraabdominal tumor/metastaser, der invaderer GI-slimhinden ii) aktiv mavesårsygdom, iii) inflammatorisk tarmsygdom (inklusive colitis ulcerosa og Crohns sygdom), diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk cholangitis eller blindtarmsbetændelse iv ) malabsorptionssyndrom

Enhver af følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

i) anamnese med abdominal fistel ii) gastrointestinal perforation iii) tarmobstruktion eller maveudløbsobstruktion iv) intraabdominal absces. Bemærk: Fuldstændig opløsning af en intraabdominal byld skal bekræftes før påbegyndelse af behandling med cabozantinib, selvom bylden opstod for mere end 6 måneder siden.

• Historien om større operationer som følger:

  1. Større operation inden for 3 måneder efter den første dosis af cabozantinib. Større operation inden for 6 måneder efter den første dosis af cabozantinib, hvis der er komplikationer relateret til sårheling.
  2. Mindre operation inden for 1 måned efter den første dosis af cabozantinib, hvis der ikke var nogen sårhelingskomplikationer eller inden for 3 måneder efter den første dosis af cabozantinib, hvis der var sårkomplikationer (især når det er forbundet med forsinket eller ufuldstændig heling) inden for 28 dage. Bemærk: Fuldstændig heling efter abdominal kirurgi skal bekræftes før påbegyndelse af behandling med cabozantinib, selvom operationen fandt sted for mere end 28 dage siden.
• Andre lidelser forbundet med en høj risiko for fisteldannelse, herunder placering af PEG-rør inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesterapi eller samtidige tegn på intraluminal tumor, der involverer luftrøret og spiserøret.
• Samtidig malignitet bortset fra behandlet ikke-melanom hudkræft og cervikal carcinom in situ.
• Forsøgspersonen kræver kronisk samtidig behandling af stærke CYP3A4-inducere (f.eks. dexamethason, phenytoin, carbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, phenobarbital og perikon).