Cabozantinibe (XL184) em pacientes com mieloma recidivante ou refratário

Critério de inclusão:

• MSKCC confirmou o diagnóstico de mieloma múltiplo que recidivou ou é resistente após terapia com pelo menos um medicamento imunomodulador (ou seja, lenalidomida, talidomida) e pelo menos um inibidor de proteassoma.
• Idade ≥ 18 anos.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.

O sujeito tem função de órgão e medula da seguinte forma:

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm3 (G-CSF é permitido).
• Plaquetas ≥ 50.000/mm3 ou 30.000 (se medula infiltrada com mieloma; transfusões de plaquetas não são permitidas nos 7 dias anteriores à triagem)
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL (com transfusões). Bilirrubina ≤ 1,5 × o limite superior do normal (LSN).
• Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN ou depuração de creatinina calculada ≥ 50 mL/min.
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 × LSN se não houver envolvimento hepático ou ≤ 5 × LSN com envolvimento hepático.
• Lipase < 1,5 x o limite superior do normal.
• O paciente deve ser capaz/querer submeter-se a aspirado e biópsia de medula óssea.
• Indivíduos com metástase cerebral ou doença do SNC são considerados elegíveis se o indivíduo não tiver recebido radioterapia para metástase cerebral dentro de 2 semanas após a inscrição e estiver em uma dose estável de esteróides por 2 ou mais semanas.
• Indivíduos sexualmente ativos (homens e mulheres) devem concordar em usar métodos contraceptivos de barreira medicamente aceitos (p. preservativo masculino, preservativo feminino ou diafragma com gel espermicida) durante o curso do estudo e por 4 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo, mesmo se contraceptivos orais também forem usados. Todos os indivíduos com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método de barreira e um segundo método de controle de natalidade.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na triagem. Mulheres com potencial para engravidar incluem mulheres que tiveram menarca e que não foram submetidas à esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou que não estão na pós-menopausa. A pós-menopausa é definida como:
• Amenorreia ≥ 12 meses consecutivos sem outra causa OU
• Um nível documentado de hormônio folículo-estimulante (FSH) > 35 mIU/mL (para mulheres com períodos menstruais irregulares e em terapia de reposição hormonal)

Critério de exclusão:

• O sujeito recebeu quimioterapia citotóxica (incluindo quimioterapia citotóxica experimental) ou agentes biológicos (por exemplo, citocinas ou anticorpos) dentro de 2 semanas, ou nitrosoureas/mitomicina C dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• O sujeito recebeu terapia de radiação dentro de 14 dias após a primeira dose do tratamento do estudo.
• O sujeito recebeu tratamento anterior com um inibidor de quinase de molécula pequena ou uma terapia hormonal (incluindo inibidores de quinase em investigação ou hormônios) dentro de 14 dias ou cinco meias-vidas do composto ou metabólitos ativos, o que for mais longo, antes da primeira dose do tratamento do estudo .
• O sujeito não se recuperou da toxicidade devido a todas as terapias anteriores (ou seja, retorno à linha de base pré-terapia ou ao Grau 0 ou 1).
• O sujeito tem resultados de teste de tempo de protrombina (PT)/International Normalized Ratio (INR) ou tempo parcial de tromboplastina (PTT) na triagem que são ≥1,3 × LSN.
• O sujeito tem doença intercorrente significativa não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva descontrolada, angina de peito instável em 6 meses, acidente vascular cerebral em 6 meses, infarto do miocárdio em 6 meses ou arritmias cardíacas descontroladas, hipertensão descontrolada.
• QTc corrigido maior que 500 mseg.
• O sujeito está grávida ou amamentando.
• O sujeito tem uma alergia previamente identificada ou hipersensibilidade aos componentes da formulação de tratamento do estudo.
• O sujeito requer tratamento concomitante, em doses terapêuticas, com anticoagulantes, como varfarina ou agentes relacionados à varfarina, heparina, trombina ou inibidores do fator Xa ou agentes antiplaquetários (por exemplo, clopidogrel). Aspirina em dose baixa (≤ 81 mg/dia), varfarina em dose baixa (≤ 1 mg/dia) e heparina de baixo peso molecular (HBPM) profilática são permitidas.

• O sujeito experimentou qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo:

  1. hematêmese clinicamente significativa ou sangramento gastrointestinal
  2. hemoptise de ≥ 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho
  3. quaisquer outros sinais indicativos de hemorragia pulmonar O sujeito tem evidência radiográfica de lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s)
• O sujeito tem tumor em contato com, invadindo ou envolvendo os principais vasos sanguíneos
• Distúrbios gastrointestinais, particularmente aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula, incluindo:
• Qualquer um dos seguintes no momento da triagem i) tumor intra-abdominal/metástases invadindo a mucosa GI ii) úlcera péptica ativa, iii) doença inflamatória intestinal (incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite sintomática ou apendicite iv ) síndrome de má absorção

Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo:

i) história de fístula abdominal ii) perfuração gastrointestinal iii) obstrução intestinal ou obstrução da saída gástrica iv) abscesso intra-abdominal. Nota: A resolução completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes de iniciar o tratamento com cabozantinibe, mesmo que o abscesso tenha ocorrido há mais de 6 meses.

• Histórico de cirurgia de grande porte como segue:

  1. Cirurgia de grande porte dentro de 3 meses após a primeira dose de cabozantinibe. Cirurgia de grande porte dentro de 6 meses após a primeira dose de cabozantinibe se houver complicações relacionadas à cicatrização de feridas.
  2. Cirurgia menor dentro de 1 mês após a primeira dose de cabozantinibe se não houver complicações na cicatrização da ferida ou dentro de 3 meses após a primeira dose de cabozantinibe se houver complicações na ferida (particularmente quando associadas a cicatrização retardada ou incompleta) em 28 dias. Nota: A cicatrização completa após cirurgia abdominal deve ser confirmada antes de iniciar o tratamento com cabozantinib, mesmo que a cirurgia tenha ocorrido há mais de 28 dias.
• Outros distúrbios associados a um alto risco de formação de fístula, incluindo colocação de tubo PEG dentro de 3 meses antes da primeira dose da terapia do estudo ou evidência concomitante de tumor intraluminal envolvendo a traqueia e o esôfago.
• Malignidade concomitante, exceto para câncer de pele não melanoma tratado e carcinoma cervical in situ.
• O sujeito requer tratamento concomitante crônico de indutores fortes do CYP3A4 (por exemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e erva de São João).