Cabozantinib (XL184) bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Myelom

Einschlusskriterien:

• MSKCC bestätigte die Diagnose eines rezidivierten oder resistenten multiplen Myeloms nach der Therapie mit mindestens einem immunmodulatorischen Medikament (d. h. Lenalidomid, Thalidomid) und mindestens einen Proteasom-Inhibitor.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2.

Das Subjekt hat folgende Organ- und Markfunktionen:

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm3 (G-CSF ist zulässig).
• Blutplättchen ≥ 50.000/mm3 oder 30.000 (wenn das Knochenmark mit Myelom infiltriert ist; in den 7 Tagen vor dem Screening sind keine Blutplättchentransfusionen erlaubt)
• Hämoglobin ≥ 8 g/dl (mit Transfusionen). Bilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN).
• Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min.
• Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN, wenn keine Leberbeteiligung vorliegt, oder ≤ 5 × ULN mit Leberbeteiligung.
• Lipase < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts.
• Der Patient muss in der Lage/willen sein, sich einer Knochenmarkpunktion und -biopsie zu unterziehen.
• Patienten mit Hirnmetastasen oder ZNS-Erkrankungen gelten als geeignet, wenn die Person innerhalb von 2 Wochen nach der Einschreibung keine Strahlentherapie gegen Hirnmetastasen erhalten hat und seit 2 oder mehr Wochen eine stabile Steroiddosis einnimmt.
• Sexuell aktive Probanden (Männer und Frauen) müssen der Anwendung medizinisch anerkannter Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung zustimmen (z. B. Kondom für den Mann, Kondom für die Frau oder Diaphragma mit Spermizidgel) während des Verlaufs der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis des/der Studienmedikament(e), auch wenn auch orale Kontrazeptiva verwendet werden. Alle Probanden mit reproduktivem Potenzial müssen zustimmen, sowohl eine Barrieremethode als auch eine zweite Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss beim Screening ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen. Zu den Frauen im gebärfähigen Alter zählen Frauen, die eine Menarche hatten und sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation unterzogen haben (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) oder sich nicht in der Postmenopause befinden. Postmenopause ist definiert als:
• Amenorrhoe ≥ 12 aufeinanderfolgende Monate ohne andere Ursache ODER
• Ein dokumentierter Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) > 35 mIU/ml (für Frauen mit unregelmäßigen Menstruationsperioden und unter Hormonersatztherapie)

Ausschlusskriterien:

• Der Proband hat innerhalb von 2 Wochen eine zytotoxische Chemotherapie (einschließlich zytotoxischer Prüfchemotherapie) oder biologische Wirkstoffe (z. B. Zytokine oder Antikörper) oder innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung Nitrosoharnstoffe/Mitomycin C erhalten.
• Der Proband hat innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Strahlentherapie erhalten.
• Der Proband hat zuvor eine Behandlung mit einem niedermolekularen Kinaseinhibitor oder einer Hormontherapie (einschließlich in der Prüfphase befindlicher Kinaseinhibitoren oder Hormone) innerhalb von 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten der Verbindung oder der aktiven Metaboliten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erhalten .
• Der Proband hat sich aufgrund aller vorherigen Therapien nicht von der Toxizität erholt (d. h. Rückkehr zum Ausgangswert vor der Therapie oder zu Grad 0 oder 1).
• Der Proband hat beim Screening Testergebnisse zur Prothrombinzeit (PT)/International Normalized Ratio (INR) oder zur partiellen Thromboplastinzeit (PTT), die ≥ 1,3 × ULN sind.
• Das Subjekt leidet an einer unkontrollierten erheblichen interkurrenten Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltender oder aktiver Infektion, unkontrollierter kongestiver Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten, Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten oder unkontrollierten Herzrhythmusstörungen, unkontrolliertem Bluthochdruck.
• Korrigierter QTc von mehr als 500 ms.
• Die Testperson ist schwanger oder stillt.
• Der Proband hat eine zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierung.
• Der Patient benötigt eine gleichzeitige Behandlung in therapeutischen Dosen mit Antikoagulanzien wie Warfarin oder Warfarin-verwandten Wirkstoffen, Heparin, Thrombin oder Faktor-Xa-Inhibitoren oder Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Clopidogrel). Zulässig sind niedrig dosiertes Aspirin (≤ 81 mg/Tag), niedrig dosiertes Warfarin (≤ 1 mg/Tag) und prophylaktisches niedermolekulares Heparin (LMWH).

• Der Proband hat innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eines der folgenden Symptome erlebt:

  1. klinisch signifikantes Hämatemesis oder gastrointestinale Blutung
  2. Hämoptyse von ≥ 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut
  3. Alle anderen Anzeichen, die auf eine Lungenblutung hinweisen. Der Proband weist im Röntgenbild Hinweise auf kavitierende Lungenläsion(en) auf.
• Der Tumor des Patienten steht in Kontakt mit großen Blutgefäßen, dringt in sie ein oder umhüllt sie
• Magen-Darm-Erkrankungen, insbesondere solche, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind, einschließlich:
• Eines der folgenden Symptome zum Zeitpunkt des Screenings: i) intraabdominaler Tumor/Metastasen, die in die Magen-Darm-Schleimhaut eindringen, ii) aktive Magengeschwüre, iii) entzündliche Darmerkrankungen (einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung iv ) Malabsorptionssyndrom

Eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung:

i) Vorgeschichte einer Bauchfistel, ii) Magen-Darm-Perforation, iii) Darmverschluss oder Magenausgangsverschluss, iv) intraabdominaler Abszess. Hinweis: Die vollständige Auflösung eines intraabdominalen Abszesses muss vor Beginn der Behandlung mit Cabozantinib bestätigt werden, auch wenn der Abszess mehr als 6 Monate zurückliegt.

• Vorgeschichte größerer chirurgischer Eingriffe wie folgt:

  1. Größere Operation innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Cabozantinib-Dosis. Größere Operation innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Cabozantinib-Dosis, wenn Komplikationen im Zusammenhang mit der Wundheilung auftreten.
  2. Kleinere chirurgische Eingriffe innerhalb eines Monats nach der ersten Cabozantinib-Dosis, wenn keine Komplikationen bei der Wundheilung auftraten, oder innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Cabozantinib-Dosis, wenn innerhalb von 28 Tagen Wundkomplikationen auftraten (insbesondere wenn sie mit einer verzögerten oder unvollständigen Heilung einhergingen). Hinweis: Die vollständige Heilung nach einer Bauchoperation muss vor Beginn der Behandlung mit Cabozantinib bestätigt werden, auch wenn die Operation mehr als 28 Tage zurückliegt.
• Andere Erkrankungen, die mit einem hohen Risiko der Fistelbildung verbunden sind, einschließlich der Platzierung einer PEG-Sonde innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studientherapie oder gleichzeitigem Nachweis eines intraluminalen Tumors, der die Luftröhre und die Speiseröhre betrifft.
• Gleichzeitige Malignität mit Ausnahme von behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs und Zervixkarzinom in situ.
• Der Patient erfordert eine chronische Begleitbehandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital und Johanniskraut).