Kabozantynib (XL184) u pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem

Kryteria przyjęcia:

• MSKCC potwierdziło rozpoznanie szpiczaka mnogiego, który uległ nawrotowi lub jest oporny na leczenie co najmniej jednym lekiem immunomodulującym (tj. lenalidomid, talidomid) i co najmniej jeden inhibitor proteasomu.
• Wiek ≥ 18 lat.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.

Podmiot ma następujące funkcje narządów i szpiku:

• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500/mm3 (dopuszczalny jest G-CSF).
• Płytki krwi ≥ 50 000/mm3 lub 30 000 (w przypadku nacieku szpiczaka przez szpiczaka; transfuzje płytek krwi nie są dozwolone w ciągu 7 dni przed badaniem przesiewowym)
• Hemoglobina ≥ 8 g/dl (po transfuzjach). Bilirubina ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN).
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min.
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3 × GGN, jeśli nie ma zajęcia wątroby, lub ≤ 5 × GGN, jeśli występuje zajęcie wątroby.
• Lipaza < 1,5 x górna granica normy.
• Pacjent musi być zdolny/chętny do poddania się aspiracji szpiku kostnego i biopsji.
• Pacjenci z przerzutami do mózgu lub chorobą OUN są uznawani za kwalifikujących się, jeśli nie otrzymali radioterapii z powodu przerzutów do mózgu w ciągu 2 tygodni od włączenia i otrzymywali stabilną dawkę steroidów przez 2 lub więcej tygodni.
• Osoby aktywne seksualnie (mężczyźni i kobiety) muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych barierowych metod antykoncepcji (np. prezerwatywa dla mężczyzn, prezerwatywa dla kobiet lub diafragma z żelem plemnikobójczym) w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków), nawet jeśli stosowane są również doustne środki antykoncepcyjne. Wszystkie osoby zdolne do reprodukcji muszą wyrazić zgodę na stosowanie zarówno metody barierowej, jak i drugiej metody antykoncepcji.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego. Kobiety w wieku rozrodczym obejmują kobiety, które doświadczyły pierwszej miesiączki i które nie przeszły udanej sterylizacji chirurgicznej (histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub nie są po menopauzie. Postmenopauza jest definiowana jako:
• Brak miesiączki ≥ 12 kolejnych miesięcy bez innej przyczyny LUB
• Udokumentowany poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy > 35 mIU/ml (u kobiet z nieregularnymi miesiączkami i stosujących hormonalną terapię zastępczą)

Kryteria wyłączenia:

• Pacjent otrzymał chemioterapię cytotoksyczną (w tym badaną chemioterapię cytotoksyczną) lub środki biologiczne (np. cytokiny lub przeciwciała) w ciągu 2 tygodni lub nitrozomoczniki/mitomycynę C w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Osobnik otrzymał radioterapię w ciągu 14 dni od pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjent otrzymał wcześniej leczenie drobnocząsteczkowym inhibitorem kinazy lub terapię hormonalną (w tym badane inhibitory kinazy lub hormony) w ciągu 14 dni lub pięciu okresów półtrwania związku lub aktywnych metabolitów, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed pierwszą dawką badanego leku .
• Pacjent nie wyzdrowiał po toksyczności spowodowanej wszystkimi wcześniejszymi terapiami (tj. powrót do poziomu wyjściowego przed terapią lub do stopnia 0 lub 1).
• U pacjenta wyniki testu czasu protrombinowego (PT)/ międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) lub czasu częściowej tromboplastyny ​​(PTT) podczas badania przesiewowego są ≥1,3 × GGN.
• Osobnik ma niekontrolowaną istotną współistniejącą chorobę, w tym między innymi trwającą lub aktywną infekcję, niekontrolowaną zastoinową niewydolność serca, niestabilną dusznicę bolesną w ciągu 6 miesięcy, udar w ciągu 6 miesięcy, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy lub niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, niekontrolowane nadciśnienie.
• Skorygowany odstęp QTc większy niż 500 ms.
• Pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią.
• Pacjent ma wcześniej stwierdzoną alergię lub nadwrażliwość na składniki preparatu badanego leku.
• Osobnik wymaga jednoczesnego leczenia, w dawkach terapeutycznych, antykoagulantami, takimi jak warfaryna lub środki pokrewne warfarynie, heparyna, inhibitory trombiny lub czynnika Xa, lub środki przeciwpłytkowe (np. klopidogrel). Dozwolone jest stosowanie małej dawki aspiryny (≤ 81 mg/dobę), małej dawki warfaryny (≤ 1 mg/dobę) i profilaktycznej heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH).

• Uczestnik doświadczył którejkolwiek z poniższych sytuacji w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku:

  1. klinicznie istotne krwawe wymioty lub krwawienia z przewodu pokarmowego
  2. krwioplucie ≥ 0,5 łyżeczki (2,5 ml) czerwonej krwi
  3. wszelkie inne oznaki wskazujące na krwotok płucny U pacjenta stwierdzono radiologiczne zmiany kawitacyjne w płucach
• Pacjent ma guz w kontakcie z głównymi naczyniami krwionośnymi, naciekający lub otaczający
• Zaburzenia żołądka i jelit, szczególnie związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki, w tym:
• Którekolwiek z poniższych w czasie badania przesiewowego i) guz/przerzuty w jamie brzusznej naciekające błonę śluzową przewodu pokarmowego ii) czynna choroba wrzodowa, iii) choroba zapalna jelit (w tym wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego iv ) zespół złego wchłaniania

którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku:

i) historia przetoki brzusznej ii) perforacja przewodu pokarmowego iii) niedrożność jelit lub niedrożność ujścia żołądka iv) ropień w jamie brzusznej. Uwaga: Przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibem należy potwierdzić całkowite ustąpienie ropnia w jamie brzusznej, nawet jeśli ropień wystąpił wcześniej niż 6 miesięcy temu.

• Historia poważnych operacji w następujący sposób:

  1. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 3 miesięcy od podania pierwszej dawki kabozantynibu. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 6 miesięcy od podania pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli występują powikłania związane z gojeniem się rany.
  2. Drobny zabieg chirurgiczny w ciągu 1 miesiąca od podania pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli nie wystąpiły powikłania w gojeniu rany lub w ciągu 3 miesięcy od podania pierwszej dawki kabozantynibu, w przypadku wystąpienia powikłań związanych z raną (szczególnie związanych z opóźnionym lub niecałkowitym gojeniem) w ciągu 28 dni. Uwaga: Całkowite wyleczenie po operacji jamy brzusznej musi zostać potwierdzone przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibem, nawet jeśli operacja miała miejsce wcześniej niż 28 dni temu.
• Inne zaburzenia związane z wysokim ryzykiem powstania przetoki, w tym umieszczenie rurki PEG w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanej terapii lub współistniejący dowód na obecność guza w świetle tchawicy i przełyku.
• Jednoczesny nowotwór złośliwy, z wyjątkiem leczonego nieczerniakowego raka skóry i raka szyjki macicy in situ.
• Pacjent wymaga przewlekłego jednoczesnego leczenia silnymi induktorami CYP3A4 (np. deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, ryfabutyną, ryfapentyną, fenobarbitalem i dziurawcem).