Кабозантиниб (XL184) у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной миеломой

Критерии включения:

• MSKCC подтвердил диагноз множественной миеломы с рецидивом или резистентностью после терапии по крайней мере одним иммуномодулирующим препаратом (т. леналидомид, талидомид) и по меньшей мере один ингибитор протеасом.
• Возраст ≥ 18 лет.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-2.

Субъект имеет следующие функции органов и костного мозга:

• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мм3 (допускается Г-КСФ).
• Тромбоциты ≥ 50 000/мм3 или 30 000 (при инфильтрации костного мозга миеломой; переливание тромбоцитов не допускается в течение 7 дней до скрининга)
• Гемоглобин ≥ 8 г/дл (при переливаниях). Билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН).
• Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин.
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 × ВГН при отсутствии поражения печени или ≤ 5 × ВГН при поражении печени.
• Липаза < в 1,5 раза выше верхней границы нормы.
• Пациент должен иметь возможность/желание пройти аспирацию костного мозга и биопсию.
• Субъекты с метастазами в головной мозг или заболеванием ЦНС считаются подходящими, если субъект не получал лучевую терапию по поводу метастазов в головной мозг в течение 2 недель после включения и получал стабильную дозу стероидов в течение 2 или более недель.
• Сексуально активные субъекты (мужчины и женщины) должны дать согласие на использование разрешенных с медицинской точки зрения барьерных методов контрацепции (например, мужской презерватив, женский презерватив или диафрагма со спермицидным гелем) в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов), даже если также используются оральные контрацептивы. Все субъекты репродуктивного потенциала должны согласиться на использование как барьерного метода, так и второго метода контроля над рождаемостью.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность при скрининге. К женщинам детородного возраста относятся женщины, у которых наступило менархе, которым не была проведена успешная хирургическая стерилизация (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или которые не находятся в постменопаузе. Постменопауза определяется как:
• Аменорея ≥ 12 месяцев подряд без другой причины ИЛИ
• Документально подтвержденный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке > 35 мМЕ/мл (для женщин с нерегулярными менструациями и получающих заместительную гормональную терапию)

Критерий исключения:

• Субъект получал цитотоксическую химиотерапию (включая экспериментальную цитотоксическую химиотерапию) или биологические агенты (например, цитокины или антитела) в течение 2 недель или нитрозомочевину/митомицин С в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъект получил лучевую терапию в течение 14 дней после первой дозы исследуемого лечения.
• Субъект ранее получал лечение низкомолекулярным ингибитором киназы или гормональную терапию (включая исследуемые ингибиторы киназы или гормоны) в течение 14 дней или пяти периодов полувыведения соединения или активных метаболитов, в зависимости от того, что дольше, до первой дозы исследуемого лечения. .
• Субъект не оправился от токсичности из-за всех предшествующих терапий (т.е. вернулся к исходному уровню до терапии или к степени 0 или 1).
• Результаты теста протромбинового времени (PT)/международного нормализованного отношения (INR) или частичного тромбопластинового времени (PTT) субъекта при скрининге составляют ≥1,3 × ULN.
• У субъекта имеется неконтролируемое серьезное интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, неконтролируемую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию в течение 6 месяцев, инсульт в течение 6 месяцев, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев или неконтролируемые сердечные аритмии, неконтролируемую гипертензию.
• Исправлен QTc более 500 мс.
• Субъект беременна или кормит грудью.
• Субъект имеет ранее выявленную аллергию или гиперчувствительность к компонентам исследуемого лекарственного препарата.
• Субъекту требуется сопутствующее лечение в терапевтических дозах антикоагулянтами, такими как варфарин или родственные варфарину средства, гепарин, тромбин или ингибиторы фактора Ха, или антитромбоцитарные средства (например, клопидогрель). Разрешены низкие дозы аспирина (≤ 81 мг/день), низкие дозы варфарина (≤ 1 мг/день) и низкомолекулярный гепарин (НМГ) с профилактической целью.

• Субъект испытал любое из следующего в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:

  1. клинически значимая кровавая рвота или желудочно-кишечное кровотечение
  2. кровохарканье ≥ 0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови
  3. любые другие признаки, указывающие на легочное кровотечение. У субъекта есть рентгенологические признаки кавитационного легочного поражения
• У субъекта опухоль соприкасается с крупными кровеносными сосудами, проникает в них или окружает их.
• Желудочно-кишечные расстройства, особенно те, которые связаны с высоким риском перфорации или образования свищей, включая:
• Любое из следующего во время скрининга i) внутрибрюшная опухоль/метастазы, прорастающие в слизистую оболочку ЖКТ ii) активная пептическая язва, iii) воспалительное заболевание кишечника (включая язвенный колит и болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит iv ) синдром мальабсорбции

Любое из следующего в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:

i) брюшной свищ в анамнезе ii) желудочно-кишечная перфорация iii) кишечная непроходимость или обструкция выхода из желудка iv) внутрибрюшной абсцесс. Примечание. Полное разрешение внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до начала лечения кабозантинибом, даже если абсцесс возник более 6 месяцев назад.

• История крупных хирургических вмешательств следующая:

  1. Серьезная операция в течение 3 месяцев после приема первой дозы кабозантиниба. Крупная операция в течение 6 месяцев после введения первой дозы кабозантиниба при наличии осложнений, связанных с заживлением ран.
  2. Малая хирургия в течение 1 месяца после введения первой дозы кабозантиниба, если не было осложнений при заживлении ран, или в течение 3 месяцев после приема первой дозы кабозантиниба, если были раневые осложнения (особенно связанные с замедленным или неполным заживлением) в течение 28 дней. Примечание. Полное заживление после операции на органах брюшной полости должно быть подтверждено до начала лечения кабозантинибом, даже если операция была проведена более 28 дней назад.
• Другие расстройства, связанные с высоким риском образования свищей, в том числе установка зонда ЧЭГ в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемой терапии или сопутствующие признаки внутрипросветной опухоли, поражающей трахею и пищевод.
• Сопутствующее злокачественное новообразование, за исключением леченного немеланомного рака кожи и карциномы шейки матки in situ.
• Субъекту требуется длительное сопутствующее лечение сильными индукторами CYP3A4 (например, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампином, рифабутином, рифапентином, фенобарбиталом и зверобоем).