Cabozantinib (XL184) in pazienti con mieloma recidivante o refrattario

Criterio di inclusione:

• MSKCC ha confermato la diagnosi di mieloma multiplo recidivato o resistente dopo terapia con almeno un farmaco immunomodulatore (es. lenalidomide, talidomide) e almeno un inibitore del proteasoma.
• Età ≥ 18 anni.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2.

Il soggetto presenta organi e funzioni midollari come segue:

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3 (G-CSF è consentito).
• Piastrine ≥ 50.000/mm3 o 30.000 (se midollo infiltrato con mieloma; non sono consentite trasfusioni di piastrine nei 7 giorni precedenti lo screening)
• Emoglobina ≥ 8 g/dL (con trasfusioni). Bilirubina ≤ 1,5 × il limite superiore della norma (ULN).
• Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina calcolata ≥ 50 ml/min.
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 × ULN in assenza di coinvolgimento epatico o ≤ 5 × ULN con coinvolgimento epatico.
• Lipasi < 1,5 volte il limite superiore della norma.
• Il paziente deve essere in grado/disposto a sottoporsi ad aspirato midollare e biopsia.
• I soggetti con metastasi cerebrali o malattia del SNC sono considerati idonei se il soggetto non ha ricevuto radioterapia per metastasi cerebrali entro 2 settimane dall'arruolamento ed è stato trattato con una dose stabile di steroidi per 2 o più settimane.
• I soggetti sessualmente attivi (uomini e donne) devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi di barriera accettati dal punto di vista medico (ad es. preservativo maschile, preservativo femminile o diaframma con gel spermicida) durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio, anche se vengono utilizzati anche contraccettivi orali. Tutti i soggetti di potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare sia un metodo di barriera che un secondo metodo di controllo delle nascite.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening. Le donne in età fertile includono donne che hanno avuto il menarca e che non sono state sottoposte con successo a sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o non sono in postmenopausa. La postmenopausa è definita come:
• Amenorrea ≥ 12 mesi consecutivi senza un'altra causa OPPURE
• Un livello sierico documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) > 35 mIU/mL (per le donne con periodi mestruali irregolari e in terapia ormonale sostitutiva)

Criteri di esclusione:

• - Il soggetto ha ricevuto chemioterapia citotossica (compresa la chemioterapia citotossica sperimentale) o agenti biologici (ad es. citochine o anticorpi) entro 2 settimane o nitrosourea/mitomicina C entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• - Il soggetto ha ricevuto radioterapia entro 14 giorni dalla prima dose del trattamento in studio.
• - Il soggetto ha ricevuto un precedente trattamento con un inibitore della chinasi a piccole molecole o una terapia ormonale (inclusi inibitori della chinasi o ormoni sperimentali) entro 14 giorni o cinque emivite del composto o dei metaboliti attivi, a seconda di quale sia il più lungo, prima della prima dose del trattamento in studio .
• Il soggetto non si è ripreso dalla tossicità a causa di tutte le terapie precedenti (vale a dire, ritorno al basale prima della terapia o al Grado 0 o 1).
• Il soggetto ha risultati del test del tempo di protrombina (PT)/International Normalized Ratio (INR) o del tempo di tromboplastina parziale (PTT) allo screening ≥1,3 × ULN.
• Il soggetto ha una malattia intercorrente significativa non controllata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia incontrollata, angina pectoris instabile entro 6 mesi, ictus entro 6 mesi, infarto del miocardio entro 6 mesi o aritmie cardiache non controllate, ipertensione non controllata.
• QTc corretto superiore a 500 msec.
• Il soggetto è in stato di gravidanza o allattamento.
• - Il soggetto presenta un'allergia o un'ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti della formulazione del trattamento in studio.
• Il soggetto richiede un trattamento concomitante, a dosi terapeutiche, con anticoagulanti come warfarin o agenti correlati al warfarin, eparina, inibitori della trombina o del fattore Xa o agenti antipiastrinici (ad es. clopidogrel). Sono consentiti aspirina a basso dosaggio (≤ 81 mg/die), warfarin a basso dosaggio (≤ 1 mg/die) ed eparina profilattica a basso peso molecolare (LMWH).

• Il soggetto ha manifestato uno dei seguenti sintomi entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio:

  1. ematemesi clinicamente significativa o sanguinamento gastrointestinale
  2. emottisi di ≥ 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso
  3. qualsiasi altro segno indicativo di emorragia polmonare Il soggetto ha evidenza radiografica di lesioni polmonari cavitanti
• Il soggetto ha un tumore a contatto, che invade o riveste i principali vasi sanguigni
• Disturbi gastrointestinali, in particolare quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole, tra cui:
• Qualsiasi delle seguenti condizioni al momento dello screening i) tumore intraddominale/metastasi che invadono la mucosa gastrointestinale ii) ulcera peptica attiva, iii) malattia infiammatoria intestinale (incluse colite ulcerosa e morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite iv ) sindrome da malassorbimento

Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio:

i) anamnesi di fistola addominale ii) perforazione gastrointestinale iii) ostruzione intestinale o ostruzione dello sbocco gastrico iv) ascesso intra-addominale. Nota: la risoluzione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima di iniziare il trattamento con cabozantinib anche se l'ascesso si è verificato più di 6 mesi fa.

• Storia di chirurgia maggiore come segue:

  1. Chirurgia maggiore entro 3 mesi dalla prima dose di cabozantinib. Chirurgia maggiore entro 6 mesi dalla prima dose di cabozantinib se ci sono complicanze legate alla guarigione della ferita.
  2. Interventi chirurgici minori entro 1 mese dalla prima dose di cabozantinib se non si sono verificate complicanze nella guarigione della ferita o entro 3 mesi dalla prima dose di cabozantinib se si sono verificate complicanze nella ferita (in particolare quando associate a guarigione ritardata o incompleta) entro 28 giorni. Nota: la guarigione completa dopo un intervento chirurgico addominale deve essere confermata prima di iniziare il trattamento con cabozantinib anche se l'intervento è avvenuto da più di 28 giorni.
• Altri disturbi associati ad un alto rischio di formazione di fistole incluso il posizionamento del tubo PEG entro 3 mesi prima della prima dose della terapia in studio o evidenza concomitante di tumore intraluminale che coinvolge la trachea e l'esofago.
• Tumore maligno concomitante ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma trattato e del carcinoma cervicale in situ.
• Il soggetto richiede un trattamento cronico concomitante di forti induttori del CYP3A4 (ad es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e erba di San Giovanni).