Cabozantinib (XL184) chez les patients atteints de myélome récidivant ou réfractaire

Critère d'intégration:

• Le MSKCC a confirmé le diagnostic de myélome multiple en rechute ou résistant après un traitement avec au moins un médicament immunomodulateur (c.-à-d. lénalidomide, thalidomide) et au moins un inhibiteur du protéasome.
• Âge ≥ 18 ans.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.

Le sujet a la fonction d'organe et de moelle comme suit :

• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm3 (le G-CSF est autorisé).
• Plaquettes ≥ 50 000/mm3 ou 30 000 (si moelle infiltrée de myélome ; aucune transfusion de plaquettes n'est autorisée dans les 7 jours précédant le dépistage)
• Hémoglobine ≥ 8 g/dL (avec transfusions). Bilirubine ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN).
• Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine calculée ≥ 50 mL/min.
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 × LSN si aucune atteinte hépatique, ou ≤ 5 × LSN avec atteinte hépatique.
• Lipase < 1,5 x la limite supérieure de la normale.
• Le patient doit être capable/désireux de subir une aspiration et une biopsie de la moelle osseuse.
• Les sujets présentant des métastases cérébrales ou une maladie du SNC sont considérés comme éligibles si le sujet n'a pas reçu de radiothérapie pour les métastases cérébrales dans les 2 semaines suivant l'inscription et a reçu une dose stable de stéroïdes pendant 2 semaines ou plus.
• Les sujets sexuellement actifs (hommes et femmes) doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception de barrière médicalement acceptées (par ex. préservatif masculin, préservatif féminin ou diaphragme avec gel spermicide) au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude, même si des contraceptifs oraux sont également utilisés. Tous les sujets en âge de procréer doivent accepter d'utiliser à la fois une méthode de barrière et une seconde méthode de contraception.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage. Les femmes en âge de procréer comprennent les femmes qui ont eu leurs premières règles et qui n'ont pas subi de stérilisation chirurgicale réussie (hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie bilatérale) ou qui ne sont pas ménopausées. La postménopause est définie comme :
• Aménorrhée ≥ 12 mois consécutifs sans autre cause OU
• Un niveau documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 35 mUI/mL (pour les femmes ayant des menstruations irrégulières et sous hormonothérapie substitutive)

Critère d'exclusion:

• Le sujet a reçu une chimiothérapie cytotoxique (y compris une chimiothérapie cytotoxique expérimentale) ou des agents biologiques (par exemple, des cytokines ou des anticorps) dans les 2 semaines, ou des nitrosourées/mitomycine C dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Le sujet a reçu une radiothérapie dans les 14 jours suivant la première dose du traitement à l'étude.
• - Le sujet a reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de kinase à petite molécule ou une thérapie hormonale (y compris des inhibiteurs de kinase expérimentaux ou des hormones) dans les 14 jours ou cinq demi-vies du composé ou des métabolites actifs, selon la plus longue, avant la première dose du traitement à l'étude .
• Le sujet ne s'est pas remis de la toxicité due à toutes les thérapies antérieures (c'est-à-dire retour à la ligne de base de préthérapie ou au grade 0 ou 1).
• Le sujet a des résultats de test de temps de prothrombine (PT)/International Normalized Ratio (INR) ou de temps de thromboplastine partielle (PTT) au moment du dépistage qui sont ≥ 1,3 × LSN.
• Le sujet a une maladie intercurrente importante non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive non contrôlée, une angine de poitrine instable dans les 6 mois, un accident vasculaire cérébral dans les 6 mois, un infarctus du myocarde dans les 6 mois ou des arythmies cardiaques non contrôlées, une hypertension non contrôlée.
• QTc corrigé supérieur à 500 msec.
• Le sujet est enceinte ou allaite.
• Le sujet a une allergie ou une hypersensibilité préalablement identifiée aux composants de la formulation du traitement à l'étude.
• Le sujet nécessite un traitement concomitant, à des doses thérapeutiques, avec des anticoagulants tels que la warfarine ou des agents apparentés à la warfarine, l'héparine, la thrombine ou des inhibiteurs du facteur Xa, ou des agents antiplaquettaires (par exemple, le clopidogrel). L'aspirine à faible dose (≤ 81 mg/jour), la warfarine à faible dose (≤ 1 mg/jour) et l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) prophylactique sont autorisées.

• Le sujet a présenté l'un des événements suivants dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude :

  1. hématémèse cliniquement significative ou saignement gastro-intestinal
  2. hémoptysie de ≥ 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge
  3. tout autre signe indiquant une hémorragie pulmonaire Le sujet présente des signes radiographiques de lésions pulmonaires cavitaires
• Le sujet a une tumeur en contact avec, envahissant ou enveloppant les principaux vaisseaux sanguins
• Troubles gastro-intestinaux, en particulier ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule, notamment :
• L'un des éléments suivants au moment du dépistage i) tumeur intra-abdominale/métastases envahissant la muqueuse gastro-intestinale ii) ulcère peptique actif, iii) maladie inflammatoire de l'intestin (y compris colite ulcéreuse et maladie de Crohn), diverticulite, cholécystite, cholangite symptomatique ou appendicite iv ) syndrome de malabsorption

L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude :

i) antécédent de fistule abdominale ii) perforation gastro-intestinale iii) occlusion intestinale ou obstruction de la sortie gastrique iv) abcès intra-abdominal. Remarque : La résolution complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant de commencer le traitement par cabozantinib, même si l'abcès s'est produit il y a plus de 6 mois.

• Antécédents de chirurgie majeure comme suit :

  1. Chirurgie majeure dans les 3 mois suivant la première dose de cabozantinib. Chirurgie majeure dans les 6 mois suivant la première dose de cabozantinib en cas de complications liées à la cicatrisation des plaies.
  2. Chirurgie mineure dans le mois suivant la première dose de cabozantinib s'il n'y a pas eu de complications de cicatrisation de la plaie ou dans les 3 mois suivant la première dose de cabozantinib s'il y a eu des complications de la plaie (en particulier lorsqu'elles sont associées à une cicatrisation retardée ou incomplète) dans les 28 jours. Remarque : La guérison complète après une chirurgie abdominale doit être confirmée avant de commencer le traitement par cabozantinib, même si la chirurgie a eu lieu il y a plus de 28 jours.
• Autres troubles associés à un risque élevé de formation de fistule, y compris la mise en place d'un tube PEG dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude ou des signes concomitants de tumeur intraluminale impliquant la trachée et l'œsophage.
• Malignité concomitante, sauf pour le cancer de la peau non mélanique traité et le carcinome in situ du col de l'utérus.
• Le sujet nécessite un traitement concomitant chronique d'inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, la dexaméthasone, la phénytoïne, la carbamazépine, la rifampicine, la rifabutine, la rifapentine, le phénobarbital et le millepertuis).