Cabozantinib (XL184) u pacientů s relapsem nebo refrakterním myelomem

Kritéria pro zařazení:

• MSKCC potvrdila diagnózu mnohočetného myelomu, který relaboval nebo je rezistentní po léčbě alespoň jedním imunomodulačním lékem (tj. lenalidomid, thalidomid) a alespoň jeden inhibitor proteazomu.
• Věk ≥ 18 let.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.

Subjekt má funkci orgánu a kostní dřeně takto:

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/mm3 (G-CSF je povolen).
• Krevní destičky ≥ 50 000/mm3 nebo 30 000 (pokud je kostní dřeň infiltrována myelomem; 7 dní před screeningem nejsou povoleny žádné transfuze krevních destiček)
• Hemoglobin ≥ 8 g/dl (s transfuzemi). Bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN).
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min.
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 × ULN, pokud nedochází k postižení jater, nebo ≤ 5 × ULN s postižením jater.
• Lipáza < 1,5 x horní hranice normálu.
• Pacient musí být schopen/ochotný podstoupit aspiraci kostní dřeně a biopsii.
• Subjekty s mozkovými metastázami nebo onemocněním CNS jsou považovány za vhodné, pokud subjekt nedostal radiační terapii pro mozkové metastázy do 2 týdnů od zařazení a byl na stabilní dávce steroidů po dobu 2 nebo více týdnů.
• Sexuálně aktivní subjekty (muži a ženy) musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných bariérových metod antikoncepce (např. mužský kondom, ženský kondom nebo bránice se spermicidním gelem) v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků), i když jsou také používány perorální antikoncepce. Všechny subjekty s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s použitím jak bariérové ​​metody, tak druhé metody antikoncepce.
• Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test. Ženy ve fertilním věku zahrnují ženy, které prodělaly menarché a které nepodstoupily úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou postmenopauzální. Postmenopauza je definována jako:
• Amenorea ≥ 12 po sobě jdoucích měsíců bez jiné příčiny NEBO
• Zdokumentovaná hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru > 35 mIU/ml (u žen s nepravidelnou menstruací a na hormonální substituční terapii)

Kritéria vyloučení:

• Subjekt dostal cytotoxickou chemoterapii (včetně výzkumné cytotoxické chemoterapie) nebo biologická činidla (např. cytokiny nebo protilátky) během 2 týdnů nebo nitrosomočoviny/mitomycin C během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Subjekt dostal radiační terapii do 14 dnů od první dávky studijní léčby.
• Subjekt byl předtím léčen inhibitorem kinázy s malou molekulou nebo hormonální terapií (včetně zkoumaných inhibitorů kinázy nebo hormonů) během 14 dnů nebo pěti poločasů sloučeniny nebo aktivních metabolitů, podle toho, co je delší, před první dávkou studijní léčby .
• Subjekt se nezotavil z toxicity v důsledku všech předchozích terapií (tj. návrat na výchozí stav před léčbou nebo na stupeň 0 nebo 1).
• Subjekt má při screeningu výsledky testu protrombinový čas (PT) / mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo parciální tromboplastinový čas (PTT), které jsou ≥1,3 × ULN.
• Subjekt má nekontrolované významné interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, nekontrolované městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris během 6 měsíců, mrtvici během 6 měsíců, infarkt myokardu během 6 měsíců nebo nekontrolované srdeční arytmie, nekontrolovanou hypertenzi.
• Opravené QTc větší než 500 msec.
• Subjekt je těhotný nebo kojí.
• Subjekt má dříve identifikovanou alergii nebo přecitlivělost na složky formulace studijní léčby.
• Subjekt vyžaduje souběžnou léčbu v terapeutických dávkách antikoagulancii, jako je warfarin nebo činidla příbuzná warfarinu, heparin, trombin nebo inhibitory faktoru Xa nebo antiagregační činidla (např. klopidogrel). Jsou povoleny nízké dávky aspirinu (≤ 81 mg/den), nízké dávky warfarinu (≤ 1 mg/den) a profylaktický nízkomolekulární heparin (LMWH).

• Subjekt prodělal během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby některý z následujících:

  1. klinicky významná hematemeza nebo gastrointestinální krvácení
  2. hemoptýza ≥ 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve
  3. jakékoli další příznaky svědčící pro plicní krvácení Subjekt má rentgenový důkaz kavitující plicní léze (lézí)
• Subjekt má nádor v kontaktu s hlavními krevními cévami, napadá je nebo je obaluje
• Gastrointestinální poruchy, zejména ty spojené s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle, včetně:
• Jakákoli z následujících v době screeningu i) nitrobřišní nádor/metastázy napadající GI sliznici ii) aktivní peptický vřed, iii) zánětlivé onemocnění střev (včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby), divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida iv ) malabsorpční syndrom

Cokoli z následujícího během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby:

i) břišní píštěl v anamnéze ii) gastrointestinální perforace iii) obstrukce střeva nebo obstrukce vývodu žaludku iv) intraabdominální absces. Poznámka: Úplné vymizení nitrobřišního abscesu musí být potvrzeno před zahájením léčby cabozantinibem, i když se absces objevil před více než 6 měsíci.

• Historie velkých chirurgických zákroků takto:

  1. Velký chirurgický zákrok do 3 měsíců od první dávky cabozantinibu. Větší chirurgický zákrok do 6 měsíců od první dávky cabozantinibu, pokud se vyskytnou komplikace související s hojením ran.
  2. Menší chirurgický zákrok do 1 měsíce od první dávky cabozantinibu, pokud se nevyskytly žádné komplikace při hojení ran, nebo do 3 měsíců od první dávky cabozantinibu, pokud se vyskytly komplikace rány (zejména spojené s opožděným nebo neúplným hojením) do 28 dnů. Poznámka: Úplné zhojení po operaci břicha musí být potvrzeno před zahájením léčby cabozantinibem, i když k operaci došlo před více než 28 dny.
• Jiné poruchy spojené s vysokým rizikem tvorby píštěle včetně umístění PEG trubice během 3 měsíců před první dávkou studované terapie nebo souběžné známky intraluminálního tumoru zahrnujícího průdušnici a jícen.
• Souběžná malignita kromě léčené nemelanomové rakoviny kůže a cervikálního karcinomu in situ.
• Subjekt vyžaduje chronickou souběžnou léčbu silnými induktory CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital a třezalka tečkovaná).