Cabozantinib (XL184) en pacientes con mieloma en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• MSKCC confirmó el diagnóstico de mieloma múltiple que ha recaído o es resistente después de la terapia con al menos un fármaco inmunomodulador (es decir, lenalidomida, talidomida) y al menos un inhibidor del proteasoma.
• Edad ≥ 18 años.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2.

El sujeto tiene la función de órgano y médula de la siguiente manera:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3 (se permite G-CSF).
• Plaquetas ≥ 50.000/mm3 o 30.000 (si la médula infiltrada con mieloma; no se permiten transfusiones de plaquetas en los 7 días previos a la selección)
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL (con transfusiones). Bilirrubina ≤ 1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN).
• Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 50 ml/min.
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × ULN si no hay compromiso hepático, o ≤ 5 × ULN si hay compromiso hepático.
• Lipasa < 1,5 x el límite superior de lo normal.
• El paciente debe poder/disponerse a someterse a una aspiración y biopsia de médula ósea.
• Los sujetos con metástasis cerebral o enfermedad del SNC se consideran elegibles si el sujeto no ha recibido radioterapia para la metástasis cerebral dentro de las 2 semanas posteriores a la inscripción y ha recibido una dosis estable de esteroides durante 2 semanas o más.
• Los sujetos sexualmente activos (hombres y mujeres) deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos de barrera médicamente aceptados (p. preservativo masculino, preservativo femenino o diafragma con gel espermicida) durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, incluso si también se utilizan anticonceptivos orales. Todos los sujetos con potencial reproductivo deben estar de acuerdo en usar tanto un método de barrera como un segundo método de control de la natalidad.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección. Las mujeres en edad fértil incluyen mujeres que han experimentado la menarquia y que no se han sometido a una esterilización quirúrgica satisfactoria (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no son posmenopáusicas. La posmenopausia se define como:
• Amenorrea ≥ 12 meses consecutivos sin otra causa O
• Un nivel sérico documentado de hormona estimulante del folículo (FSH) > 35 mUI/mL (para mujeres con períodos menstruales irregulares y en terapia de reemplazo hormonal)

Criterio de exclusión:

• El sujeto ha recibido quimioterapia citotóxica (incluida la quimioterapia citotóxica en investigación) o agentes biológicos (p. ej., citocinas o anticuerpos) en las 2 semanas, o nitrosoureas/mitomicina C en las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• El sujeto ha recibido radioterapia dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• El sujeto ha recibido tratamiento previo con un inhibidor de la cinasa de molécula pequeña o una terapia hormonal (incluidos los inhibidores de la cinasa en investigación o las hormonas) dentro de los 14 días o cinco semividas del compuesto o los metabolitos activos, lo que sea más prolongado, antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. .
• El sujeto no se ha recuperado de la toxicidad debido a todas las terapias previas (es decir, regreso a la línea de base previa a la terapia o al Grado 0 o 1).
• El sujeto tiene resultados de prueba de tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) en la selección que son ≥1.3 ×LSN.
• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente significativa no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva no controlada, angina de pecho inestable dentro de los 6 meses, accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses, infarto de miocardio dentro de los 6 meses o arritmias cardíacas no controladas, hipertensión no controlada.
• QTc corregido de más de 500mseg.
• El sujeto está embarazada o amamantando.
• El sujeto tiene una alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de la formulación del tratamiento del estudio.
• El sujeto requiere tratamiento concomitante, en dosis terapéuticas, con anticoagulantes como warfarina o agentes relacionados con warfarina, heparina, trombina o inhibidores del factor Xa, o agentes antiplaquetarios (p. ej., clopidogrel). Se permiten dosis bajas de aspirina (≤ 81 mg/día), dosis bajas de warfarina (≤ 1 mg/día) y heparina de bajo peso molecular (HBPM) profiláctica.

• El sujeto ha experimentado cualquiera de los siguientes en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

  1. hematemesis clínicamente significativa o hemorragia gastrointestinal
  2. hemoptisis de ≥ 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja
  3. cualquier otro signo indicativo de hemorragia pulmonar El sujeto tiene evidencia radiográfica de lesión(es) pulmonar(es) cavitada(s)
• El sujeto tiene un tumor en contacto con, invadiendo o recubriendo los principales vasos sanguíneos.
• Trastornos gastrointestinales, particularmente aquellos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas, que incluyen:
• Cualquiera de los siguientes en el momento de la selección i) tumor intraabdominal/metástasis que invaden la mucosa GI ii) enfermedad de úlcera péptica activa, iii) enfermedad inflamatoria intestinal (incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis iv ) síndrome de malabsorción

Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

i) antecedentes de fístula abdominal ii) perforación gastrointestinal iii) obstrucción intestinal u obstrucción de la salida gástrica iv) absceso intraabdominal. Nota: La resolución completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib incluso si el absceso ocurrió hace más de 6 meses.

• Antecedentes de cirugía mayor de la siguiente manera:

  1. Cirugía mayor dentro de los 3 meses posteriores a la primera dosis de cabozantinib. Cirugía mayor dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis de cabozantinib si hay complicaciones relacionadas con la cicatrización de heridas.
  2. Cirugía menor dentro del mes posterior a la primera dosis de cabozantinib si no hubo complicaciones en la cicatrización de la herida o dentro de los 3 meses posteriores a la primera dosis de cabozantinib si hubo complicaciones en la herida (particularmente cuando se asoció con cicatrización tardía o incompleta) dentro de los 28 días. Nota: La cicatrización completa después de la cirugía abdominal debe confirmarse antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib, incluso si la cirugía se realizó hace más de 28 días.
• Otros trastornos asociados con un alto riesgo de formación de fístulas, incluida la colocación de un tubo PEG dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio o evidencia simultánea de tumor intraluminal que afecta la tráquea y el esófago.
• Neoplasia maligna concurrente excepto por cáncer de piel no melanoma tratado y carcinoma de cuello uterino in situ.
• El sujeto requiere un tratamiento concomitante crónico con inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital y hierba de San Juan).