Kabozantinib (XL184) kiújult vagy refrakter myelomában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Az MSKCC megerősítette a mielóma multiplex diagnózisát, amely kiújult vagy rezisztens legalább egy immunmoduláló gyógyszerrel (pl. lenalidomid, talidomid) és legalább egy proteaszóma inhibitor.
• Életkor ≥ 18 év.
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0-2.

Az alany szervi és csontvelői funkcióit a következőképpen látja el:

• Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/mm3 (G-CSF megengedett).
• Thrombocytaszám ≥ 50 000/mm3 vagy 30 000 (ha a csontvelőt mielómával infiltrálták; a szűrést megelőző 7 napon nem megengedett a vérlemezke transzfúzió)
• Hemoglobin ≥ 8 g/dl (transzfúzióval). Bilirubin ≤ 1,5 × a normál felső határ (ULN).
• A szérum kreatinin ≤ 1,5 × ULN vagy a számított kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc.
• Alanin aminotranszferáz (ALT) és aszpartát aminotranszferáz (AST) ≤ 3 × ULN, ha nincs májérintés, vagy ≤ 5 × ULN májérintettség esetén.
• Lipáz < 1,5-szerese a normál érték felső határának.
• A betegnek képesnek kell lennie csontvelő-leszívásra és biopsziára.
• Az agyi metasztázisban vagy központi idegrendszeri betegségben szenvedő alanyok akkor tekinthetők megfelelőnek, ha az alany a felvételt követő 2 héten belül nem kapott sugárterápiát agyi áttét miatt, és 2 vagy több hétig stabil dózisú szteroidot kapott.
• A szexuálisan aktív alanyoknak (férfiak és nők) bele kell állapodniuk az orvosilag elfogadott, akadálymentes fogamzásgátlási módszerek (pl. férfi óvszer, női óvszer vagy spermicid géllel ellátott membrán) a vizsgálat ideje alatt és a vizsgált gyógyszer(ek) utolsó adagja után 4 hónapig, még akkor is, ha orális fogamzásgátlót is használnak. Minden reproduktív potenciállal rendelkező alanynak bele kell egyeznie a barrier módszer és a második fogamzásgátlási módszer alkalmazásába.
• A fogamzóképes nőknek negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor. A fogamzóképes korú nők közé tartoznak azok a nők, akiknél menarcheát szenvedtek, és akik nem estek át sikeres műtéti sterilizáláson (histerectomia, bilaterális petevezeték lekötés vagy bilaterális peteeltávolítás), vagy akik nem posztmenopauzás állapotban vannak. A posztmenopauzát a következőképpen határozzák meg:
• Amenorrhoea ≥ 12 egymást követő hónap egyéb ok nélkül VAGY
• A dokumentált szérum follikulus-stimuláló hormon (FSH) szintje > 35 mIU/ml (szabálytalan menstruációval rendelkező és hormonpótló terápiában részesülő nők esetében)

Kizárási kritériumok:

• Az alany citotoxikus kemoterápiát (beleértve a vizsgált citotoxikus kemoterápiát is) vagy biológiai szereket (például citokineket vagy antitesteket) kapott 2 héten belül, vagy nitrozoureát/mitomicin C-t 6 héten belül a vizsgálati kezelés első dózisa előtt.
• Az alany a vizsgálati kezelés első dózisát követő 14 napon belül sugárterápiában részesült.
• Az alany előzetes kezelésben részesült kis molekulájú kináz inhibitorral vagy hormonterápiában (beleértve a vizsgált kináz inhibitorokat vagy hormonokat is) a vegyület vagy aktív metabolitjainak 14 napon belül vagy öt felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, a vizsgálati kezelés első adagja előtt. .
• Az alany nem gyógyult fel a toxicitásból az összes korábbi terápia miatt (azaz a terápia előtti kiindulási állapothoz vagy a 0. vagy 1. fokozathoz való visszatérés).
• Az alany protrombin idő (PT)/Nemzetközi Normalizált Arány (INR) vagy részleges thromboplasztin idő (PTT) teszteredményei a szűréskor ≥1,3 × ULN.
• Az alany kontrollálatlan, jelentős interkurrens betegségben szenved, beleértve, de nem kizárólagosan, folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, kontrollálatlan pangásos szívelégtelenséget, instabil angina pectorist 6 hónapon belül, stroke-ot 6 hónapon belül, szívinfarktust 6 hónapon belül, vagy kontrollálatlan szívritmuszavarokat, kontrollálatlan magas vérnyomást.
• 500 msec-nél nagyobb korrigált QTc.
• Az alany terhes vagy szoptat.
• Az alanynak korábban azonosított allergiája vagy túlérzékenysége van a vizsgálati kezelési készítmény összetevőivel szemben.
• Az alany egyidejű kezelést igényel terápiás dózisokban antikoagulánsokkal, például warfarinnal vagy warfarinnal rokon szerekkel, heparinnal, trombinnal vagy Xa faktor inhibitorokkal, vagy vérlemezke-gátló szerekkel (például klopidogrél). Kis dózisú aszpirin (≤ 81 mg/nap), alacsony dózisú warfarin (≤ 1 mg/nap) és profilaktikus kis molekulatömegű heparin (LMWH) megengedett.

• Az alany a következők bármelyikét tapasztalta a vizsgálati kezelés első adagja előtti 6 hónapon belül:

  1. klinikailag jelentős hematemesis vagy gyomor-bélrendszeri vérzés
  2. ≥ 0,5 teáskanál (2,5 ml) vörösvér vérzése
  3. bármilyen egyéb tüdővérzésre utaló tünet. Az alany radiográfiás bizonyítéka kavitáló tüdőlézió(k)ra.
• Az alanynak daganata van, amely érintkezik a fő vérerekkel, behatol vagy beburkolja azokat
• Emésztőrendszeri rendellenességek, különösen azok, amelyek a perforáció vagy a sipolyképződés magas kockázatával járnak, beleértve:
• Az alábbiak bármelyike ​​a szűrés időpontjában i) a gyomor-bél traktus nyálkahártyáját behatoló intraabdominalis daganat/áttétek ii) aktív peptikus fekélybetegség, iii) gyulladásos bélbetegség (beleértve a fekélyes vastagbélgyulladást és a Crohn-betegséget), diverticulitis, epehólyag-gyulladás, tünetekkel járó cholangitis vagy appendicitis ) malabszorpciós szindróma

Az alábbiak bármelyike ​​a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül:

i) a kórelőzményben szereplő hasi fistula ii) gyomor-bélrendszeri perforáció iii) bélelzáródás vagy gyomorkivezetési elzáródás iv) intraabdominalis tályog. Megjegyzés: Az intraabdominalis tályog teljes megszűnését a kabozantinib-kezelés megkezdése előtt meg kell erősíteni, még akkor is, ha a tályog több mint 6 hónapja jelentkezett.

• A nagy műtétek története az alábbiak szerint:

  1. Nagy műtét a kabozantinib első adagját követő 3 hónapon belül. Nagy műtét a kabozantinib első adagját követő 6 hónapon belül, ha a sebgyógyulással kapcsolatos szövődmények lépnek fel.
  2. Kisebb műtét a kabozantinib első adagját követő 1 hónapon belül, ha nem voltak sebgyógyulási szövődmények, vagy a kabozantinib első adagját követő 3 hónapon belül, ha 28 napon belül sebszövődmények léptek fel (különösen, ha ez késleltetett vagy nem teljes gyógyulással jár). Megjegyzés: A hasi műtétet követő teljes gyógyulást a kabozantinib-kezelés megkezdése előtt meg kell erősíteni, még akkor is, ha a műtétre több mint 28 nappal ezelőtt került sor.
• Egyéb rendellenességek, amelyek a sipolyképződés magas kockázatával járnak, beleértve a PEG-cső behelyezését a vizsgálati terápia első adagja előtti 3 hónapon belül, vagy a légcsövet és a nyelőcsövet érintő intraluminális daganat egyidejű bizonyítékát.
• Egyidejű rosszindulatú daganatok, kivéve a kezelt nem melanómás bőrrákot és a méhnyakrákot in situ.
• Az alanynak erős CYP3A4-induktorok (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbitál és orbáncfű) krónikus egyidejű kezelésére van szüksége.