Cabozantinib (XL184) hos pasienter med residiverende eller refraktært myelom

Inklusjonskriterier:

• MSKCC bekreftet diagnosen multippelt myelom som har fått tilbakefall eller er resistent etter behandling med minst ett immunmodulerende legemiddel (dvs. lenalidomid, thalidomid) og minst én proteasomhemmer.
• Alder ≥ 18 år gammel.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-2.

Emnet har organ- og margfunksjon som følger:

• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mm3 (G-CSF er tillatt).
• Blodplater ≥ 50 000/mm3 eller 30 000 (hvis marg infiltrert med myelom; ingen blodplatetransfusjoner er tillatt de 7 dagene før screening)
• Hemoglobin ≥ 8 g/dL (med transfusjoner). Bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN).
• Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min.
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN hvis ingen leverpåvirkning, eller ≤ 5 × ULN med leverinvolvering.
• Lipase < 1,5 x øvre normalgrense.
• Pasienten må kunne/ville gjennomgå benmargsaspirasjon og biopsi.
• Personer med hjernemetastaser eller CNS-sykdom anses å være kvalifisert dersom forsøkspersonen ikke har mottatt strålebehandling for hjernemetastaser innen 2 uker etter påmelding og har vært på en stabil dose steroider i 2 eller flere uker.
• Seksuelt aktive personer (menn og kvinner) må godta å bruke medisinsk aksepterte barriereprevensjonsmetoder (f. mannlig kondom, kvinnelig kondom eller diafragma med sæddrepende gel) i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose av studiemedikament(er), selv om orale prevensjonsmidler også brukes. Alle personer med reproduksjonspotensial må godta å bruke både en barrieremetode og en annen prevensjonsmetode.
• Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest ved screening. Kvinner i fertil alder inkluderer kvinner som har opplevd menarche og som ikke har gjennomgått vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller som ikke er postmenopausale. Postmenopause er definert som:
• Amenoré ≥ 12 måneder på rad uten annen årsak ELLER
• Et dokumentert serum follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå > 35 mIU/ml (for kvinner med uregelmessig menstruasjon og på hormonbehandling)

Ekskluderingskriterier:

• Personen har mottatt cytotoksisk kjemoterapi (inkludert undersøkelses cytotoksisk kjemoterapi) eller biologiske midler (f.eks. cytokiner eller antistoffer) innen 2 uker, eller nitrosourea/mitomycin C innen 6 uker før første dose av studiebehandlingen.
• Forsøkspersonen har fått strålebehandling innen 14 dager etter første dose studiebehandling.
• Pasienten har mottatt tidligere behandling med en småmolekylær kinasehemmer eller en hormonbehandling (inkludert undersøkelseskinasehemmere eller hormoner) innen 14 dager eller fem halveringstider av forbindelsen eller aktive metabolitter, avhengig av hva som er lengst, før den første dosen av studiebehandlingen .
• Pasienten har ikke kommet seg etter toksisitet på grunn av alle tidligere behandlinger (dvs. gå tilbake til baseline før behandling eller til grad 0 eller 1).
• Forsøkspersonen har testresultater for protrombintid (PT)/International Normalized Ratio (INR) eller partiell tromboplastintid (PTT) ved screening som er ≥1,3 ×ULN.
• Personen har ukontrollert signifikant interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, ukontrollert kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris innen 6 måneder, hjerneslag innen 6 måneder, hjerteinfarkt innen 6 måneder, eller ukontrollerte hjertearytmier, ukontrollert hypertensjon.
• Korrigert QTc på mer enn 500 msek.
• Personen er gravid eller ammer.
• Personen har en tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiebehandlingsformuleringen.
• Personen krever samtidig behandling, i terapeutiske doser, med antikoagulanter som warfarin eller warfarin-relaterte midler, heparin, trombin eller faktor Xa-hemmere, eller antiplate-midler (f.eks. klopidogrel). Lavdose aspirin (≤ 81 mg/dag), lavdose warfarin (≤ 1 mg/dag) og profylaktisk lavmolekylær heparin (LMWH) er tillatt.

• Pasienten har opplevd noe av følgende innen 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen:

  1. klinisk signifikant hematemese eller gastrointestinal blødning
  2. hemoptyse av ≥ 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod
  3. andre tegn som tyder på lungeblødning. Personen har radiografiske tegn på kaviterende lungelesjon(er)
• Personen har svulst i kontakt med, invaderer eller omslutter store blodårer
• Gastrointestinale lidelser, spesielt de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse, inkludert:
• Enhver av følgende på tidspunktet for screening i) intraabdominal tumor/metastaser som invaderer GI-slimhinnen ii) aktiv magesårsykdom, iii) inflammatorisk tarmsykdom (inkludert ulcerøs kolitt og Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse iv ) malabsorpsjonssyndrom

Noen av følgende innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen:

i) historie med abdominal fistel ii) gastrointestinal perforasjon iii) tarmobstruksjon eller gastrisk utløpsobstruksjon iv) intraabdominal abscess. Merk: Fullstendig oppløsning av en intraabdominal abscess må bekreftes før behandling med cabozantinib startes, selv om abscessen oppsto for mer enn 6 måneder siden.

• Historie om større operasjoner som følger:

  1. Større operasjon innen 3 måneder etter den første dosen av cabozantinib. Større operasjon innen 6 måneder etter første dose cabozantinib dersom det er komplikasjoner relatert til sårheling.
  2. Mindre kirurgi innen 1 måned etter den første dosen av cabozantinib hvis det ikke var noen sårhelingskomplikasjoner eller innen 3 måneder etter den første dosen av cabozantinib hvis det var sårkomplikasjoner (spesielt når assosiert med forsinket eller ufullstendig tilheling) innen 28 dager. Merk: Fullstendig tilheling etter abdominal kirurgi må bekreftes før behandling med cabozantinib startes, selv om operasjonen skjedde for mer enn 28 dager siden.
• Andre lidelser assosiert med høy risiko for fisteldannelse, inkludert plassering av PEG-rør innen 3 måneder før første dose studieterapi eller samtidige tegn på intraluminal svulst som involverer luftrøret og spiserøret.
• Samtidig malignitet bortsett fra behandlet ikke-melanom hudkreft og cervical carcinoma in situ.
• Pasienten krever kronisk samtidig behandling av sterke CYP3A4-induktorer (f.eks. deksametason, fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital og johannesurt).