Cabozantinib (XL184) bij patiënten met recidiverend of refractair myeloom

Inclusiecriteria:

• MSKCC bevestigde de diagnose van multipel myeloom dat is teruggevallen of resistent is na behandeling met ten minste één immunomodulerend geneesmiddel (d.w.z. lenalidomide, thalidomide) en ten minste één proteasoomremmer.
• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2.

Het onderwerp heeft de volgende orgaan- en mergfunctie:

• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/mm3 (G-CSF is toegestaan).
• Bloedplaatjes ≥ 50.000/mm3 of 30.000 (indien merg geïnfiltreerd met myeloom; bloedplaatjestransfusies zijn niet toegestaan ​​in de 7 dagen voorafgaand aan de screening)
• Hemoglobine ≥ 8 g/dl (met transfusies). Bilirubine ≤ 1,5 × de bovengrens van normaal (ULN).
• Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN of berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/min.
• Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN als er geen leveraandoening is, of ≤ 5 × ULN met leveraandoening.
• Lipase < 1,5 x de bovengrens van normaal.
• De patiënt moet beenmergpunctie en biopsie kunnen/willen ondergaan.
• Proefpersonen met hersenmetastasen of CZS-ziekte komen in aanmerking als de proefpersoon niet binnen 2 weken na inschrijving radiotherapie voor hersenmetastasen heeft gekregen en gedurende 2 weken of langer een stabiele dosis steroïden heeft gekregen.
• Seksueel actieve proefpersonen (mannen en vrouwen) moeten ermee instemmen om medisch aanvaarde barrièremethoden voor anticonceptie te gebruiken (bijv. mannencondoom, vrouwencondoom of pessarium met zaaddodende gel) gedurende het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van het/de onderzoeksgeneesmiddel(en), zelfs als er ook orale anticonceptiva worden gebruikt. Alle proefpersonen met reproductief potentieel moeten ermee instemmen om zowel een barrièremethode als een tweede anticonceptiemethode te gebruiken.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bij de screening een negatieve zwangerschapstest hebben. Onder vrouwen in de vruchtbare leeftijd vallen vrouwen die menarche hebben doorgemaakt en die geen succesvolle chirurgische sterilisatie hebben ondergaan (hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie) of die niet postmenopauzaal zijn. Postmenopauze wordt gedefinieerd als:
• Amenorroe ≥ 12 opeenvolgende maanden zonder andere oorzaak OF
• Een gedocumenteerd serum follikelstimulerend hormoon (FSH) -niveau> 35 mIU / ml (voor vrouwen met onregelmatige menstruatie en hormoonvervangende therapie)

Uitsluitingscriteria:

• De proefpersoon heeft binnen 2 weken cytotoxische chemotherapie (inclusief cytotoxische chemotherapie in onderzoek) of biologische agentia (bijv. cytokinen of antilichamen) of nitrosourea/mitomycine C ontvangen binnen 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• De proefpersoon heeft binnen 14 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling bestralingstherapie gekregen.
• De proefpersoon heeft vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een eerdere behandeling gekregen met een kleinmoleculige kinaseremmer of een hormonale therapie (inclusief experimentele kinaseremmers of hormonen) binnen 14 dagen of vijf halfwaardetijden van de verbinding of actieve metabolieten, afhankelijk van wat langer is. .
• De proefpersoon is niet hersteld van toxiciteit als gevolg van alle eerdere therapieën (d.w.z. terugkeer naar de uitgangswaarde van vóór de therapie of naar Graad 0 of 1).
• De proefpersoon heeft protrombinetijd (PT)/International Normalised Ratio (INR) of partiële tromboplastinetijd (PTT) testresultaten bij screening die ≥1,3 ×ULN zijn.
• De patiënt heeft een ongecontroleerde significante bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, ongecontroleerd congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden, beroerte binnen 6 maanden, myocardinfarct binnen 6 maanden, of ongecontroleerde hartritmestoornissen, ongecontroleerde hypertensie.
• Gecorrigeerde QTc van meer dan 500 msec.
• De proefpersoon is zwanger of geeft borstvoeding.
• De proefpersoon heeft een eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformulering.
• De patiënt heeft een gelijktijdige behandeling nodig, in therapeutische doses, met anticoagulantia zoals warfarine of aan warfarine verwante middelen, heparine, trombine of factor Xa-remmers, of plaatjesaggregatieremmers (bijvoorbeeld clopidogrel). Een lage dosis aspirine (≤ 81 mg/dag), een lage dosis warfarine (≤ 1 mg/dag) en profylactische laagmoleculaire heparine (LMWH) zijn toegestaan.

• De proefpersoon heeft een van de volgende symptomen ervaren binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

  1. klinisch significante hematemese of gastro-intestinale bloedingen
  2. bloedspuwing van ≥ 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed
  3. alle andere tekenen die wijzen op een longbloeding De patiënt heeft radiografisch bewijs van caviterende longlaesie(s)
• De patiënt heeft een tumor die in contact staat met grote bloedvaten, deze binnendringt of deze omhult
• Maagdarmstelselaandoeningen, met name aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming, waaronder:
• Een van de volgende symptomen op het moment van screening i) intra-abdominale tumor/metastasen die het maag-darmslijmvlies binnendringen ii) actieve maagzweer, iii) inflammatoire darmziekte (waaronder colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis iv ) malabsorptiesyndroom

Een van de volgende zaken binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

i) voorgeschiedenis van abdominale fistel ii) gastro-intestinale perforatie iii) darmobstructie of obstructie van de maaguitgang iv) intra-abdominaal abces. Opmerking: het volledig verdwijnen van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd voordat de behandeling met cabozantinib wordt gestart, zelfs als het abces langer dan 6 maanden geleden is opgetreden.

• Geschiedenis van een grote operatie als volgt:

  1. Grote operatie binnen 3 maanden na de eerste dosis cabozantinib. Grote operatie binnen 6 maanden na de eerste dosis cabozantinib als er complicaties zijn gerelateerd aan wondgenezing.
  2. Kleine chirurgische ingrepen binnen 1 maand na de eerste dosis cabozantinib als er geen complicaties bij de wondgenezing waren of binnen 3 maanden na de eerste dosis cabozantinib als er binnen 28 dagen wondcomplicaties waren (vooral in verband met vertraagde of onvolledige genezing). Opmerking: volledige genezing na een buikoperatie moet worden bevestigd voordat de behandeling met cabozantinib wordt gestart, zelfs als de operatie meer dan 28 dagen geleden heeft plaatsgevonden.
• Andere aandoeningen geassocieerd met een hoog risico op fistelvorming, waaronder plaatsing van een PEG-buis binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoekstherapie of gelijktijdig bewijs van een intraluminale tumor waarbij de luchtpijp en de slokdarm betrokken zijn.
• Gelijktijdige maligniteit behalve behandelde niet-melanome huidkanker en cervicaal carcinoom in situ.
• De patiënt heeft chronische gelijktijdige behandeling met sterke CYP3A4-inductoren nodig (bijv. dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, fenobarbital en sint-janskruid).