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Plitidepsin 在晚期不可切除或转移、复发/难治、去分化脂肪肉瘤 (DLPS) 患者中的疗效和安全性：一项探索性 II 期多中心试验 (APLIPO)

2020年12月31日 更新者：Institut Bergonié
脂肪肉瘤是最常见的软组织肉瘤。 我们根据组织学和细胞遗传学特征区分三种亚型：高分化脂肪肉瘤/去分化、粘液样脂肪肉瘤和/或圆形细胞脂肪肉瘤和多形性。 去分化脂肪肉瘤 (LDD) 占脂肪肉瘤的 20%，其特征是分化良好的成分与偶然的肉瘤分化和脂肪通常是高等级相关。 LDD 通常是 rétropértionéal 席位。 因此，他们的发展很长一段时间没有症状。 在诊断时，肿瘤体积通常非常重要，因此在很大比例的病例中无法通过手术切除。 可手术的肿瘤也有约 50% 的局部复发和约 20% 的转移风险。 化疗是这些晚期形式的唯一治疗方法。 然而，目前可用的药物（阿霉素、异环磷酰胺）的疗效非常有限。 患者无进展生存期不超过2个月。 LDD 的细胞遗传学特征是两个扩增子（1p32 和 6q23）的持续存在，分别靶向基因 MAP3K5 和 JUN。 这两个基因编码参与信号通路 Jun N 末端激酶 (JNK) 的蛋白质。 JNK 的激活与脂肪分化的丧失和 LDD 的肿瘤侵袭性有关。 plitidepsin 是一种能够诱导携带 JNK 通路功能激活的肿瘤细胞凋亡的药物。 这种药物在LDD的体外模型中具有这样的促凋亡和抗增殖作用。 plitidepsin 可以代表晚期 LDD 患者的治疗选择。 本研究的目的是评估 plitidepsin 在局部晚期去分化脂肪肉瘤和/或转移性脂肪肉瘤患者中的抗肿瘤活性。

研究概览

地位

终止

条件

干预/治疗

研究类型

介入性

注册 (实际的)

24

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 法国
      • Lille、法国、59020
        • Centre Oscar Lambret
      • Lyon、法国、69373
        • Centre Léon Bérard
      • Marseille、法国、13385
        • Hôpital de la Timone
      • Paris、法国、75005
        • Institut Curie
      • Toulouse、法国、31052
        • Institut Claudius Regaud
      • Villejuif、法国、94800
        • Institut Gustave Roussy

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  1. 在任何研究特定程序之前自愿签署并注明日期的书面知情同意书。
  2. 经中央审查组织学证实的 DLPS。
  3. 转移性或不可切除的局部晚期疾病
  4. 根据 RECIST v1.1 标准进行的疾病进展，根据两次间隔小于 3 个月的 CT 扫描诊断，并经中央审查确认
  5. 至少一种既往含蒽环类药物的化疗方案
  6. 年龄 ≥ 18 岁。
  7. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 (PS) ≤ 1。
  8. 根据 RECIST v1.1 的可测量疾病，在任何先前照射的区域之外。

  9. 足够的血液学、肾、代谢和肝功能。

    1. 血红蛋白 ≥ 9 g/dl（如果有临床指征，患者之前可能接受过红细胞 [RBC] 输注）；中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.2 x 109/l，并且血小板计数 ≥ 100 x 109/l。
    2. 碱性磷酸酶 (AP)、丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) 2.5 x 正常值上限 (ULN)（仅 AP 广泛骨骼受累时为 5）。
    3. 总胆红素 1.5 x ULN。
    4. 白蛋白 > 25 克/升。
    5. 计算的肌酐清除率 (CrCl) ≥ 40 ml/min（根据 cockroft 和 Gault 公式）。
    6. 肌酸磷酸激酶 (CPK) ≤ 2.5 x ULN。
  10. 肌钙蛋白 I ≤ ULN
  11. 除了经过充分治疗的宫颈原位癌、基底或鳞状皮肤细胞癌或原位膀胱移行细胞癌外，在过去 5 年内没有先前或并发的恶性疾病。
  12. 自上次化疗（亚硝基脲类和丝裂霉素 C 的情况下为六周）、免疫疗法或任何其他药物治疗和/或放射疗法后至少三周。
  13. 根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE，版本4.0）。
  14. 通过超声心动图 (ECHO) 或多门控采集 (MUGA) 检测的左心室射血分数 (LVEF) 在正常范围内。
  15. 有生育能力的女性在进入研究前必须进行阴性血清妊娠试验。 女性和男性都必须同意在整个治疗期间和停止治疗后的六个月内使用医学上可接受的避孕方法。 可接受的避孕方法包括宫内节育器 (IUD)、口服避孕药、皮下植入剂和双重屏障。
  16. 符合法国有关生物医学研究的法律的法国社会保障患者

排除标准：

  1. 以前用 plitidepsin 治疗。
  2. 超过三个先前的晚期疾病治疗线。

  3. 伴随疾病/病症：

    1. 不稳定型心绞痛、心肌梗塞、充血性心力衰竭或有临床意义的瓣膜性心脏病的病史或存在。 症状性心律失常或任何需要持续治疗的心律失常，和/或延长的 QT-QTc 等级 > 1。
    2. 既往纵隔放疗。
    3. 以前用累积剂量超过 450 mg/m2 阿霉素当量的蒽环类药物治疗。
    4. 症状性心律失常或任何需要持续治疗的心律失常，和/或延长的 QT-QTc 等级 > 1。
    5. 活动性不受控制的感染。
    6. 在相隔一周进行的两次不同测定中，肌病或持续性 CPK 升高 > 2.5 x ULN。
    7. 根据研究者的判断，任何其他重大疾病将大大增加与患者参与本研究相关的风险。
  4. 进行性或症状性中枢神经系统 (CNS) 或软脑膜转移的证据。
  5. 如前所述，未使用有效避孕方法的育龄男性或女性；怀孕或哺乳的妇女。
  6. 肿瘤组织样本不可用于病理检查和/或 JNK 免疫化学测试。
  7. 在过去 30 天内参与临床研究和/或接受研究药物。
  8. 以前参加过本研究。
  9. 由于任何地理、社会或心理原因，患者无法遵循和遵守研究程序。
  10. 已知对任何涉及的研究药物或其任何制剂成分过敏

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：普利替普辛
药品：普利替普辛

患者接受静脉注射 plitidepsin。 每 4 周在第 1 天和第 15 天输注 5 mg/m2/天，每次 3 小时。 如果发生以下情况之一，患者将停用 plitidepsin：同意撤回、不可接受的毒性、疾病进展（RECIST v1.1）、并发疾病或研究者的决定。

基于两阶段最佳西蒙设计的单臂 II 期临床试验，有 37 名可评估患者（第一阶段：17 名患者）用于区分 40% 的有利真实无进展率和 20%（90%）的无效率功率和 10% I 类错误）。

  • 第一阶段（17 名参与者）：如果
  • 第 2 阶段（37 名参与者）：如果 >= 11 个非进展，Aplidin 被认为是有前途的。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
根据 RECIST1.1 (PFS3)，在 3 个月（即第 12 ± 1 周）时仍存活且无进展的患者百分比。
大体时间：3个月
使用实体瘤标准中的新反应评估标准 (RECIST v1.1) 将进展定义为目标病灶直径总和增加 20%（以研究中的最小总和作为参考），或现有非肿瘤的明确进展-目标病变，或一个或多个新病变的出现。
3个月

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
六个月时有客观反应的患者百分比（根据 RECIST v1.1）
大体时间：6个月
根据实体瘤标准中的新反应评估标准 (RECIST v1.1) 评估的客观反应：完全反应 (CR)、所有目标病灶消失；部分缓解 (PR)，靶病灶直径总和减少 >=30%，以基线总直径为参考。 总体反应 (OR) = CR + PR。
6个月
根据 RECIST1.1，在 6 个月时仍存活且无进展的患者百分比。
大体时间：6个月
使用实体瘤标准中的新反应评估标准 (RECIST v1.1) 将进展定义为目标病灶直径总和增加 20%（以研究中的最小总和作为参考），或现有非肿瘤的明确进展-目标病变，或一个或多个新病变的出现。
6个月
无进展生存期
大体时间：从研究治疗开始到研究结束（最多 10 个月）
无进展生存期定义为治疗开始日期与疾病进展或死亡（任何原因）日期之间的延迟，以先发生者为准。 存活且无进展的患者在最后一次随访、死亡或最后一次与患者接触的日期进行审查。 根据 RECIST v1.1 评估进展。
从研究治疗开始到研究结束（最多 10 个月）
1 年总生存 (OS) 率
大体时间：1年
1年
根据 NCI-CTCAE 4.0 版对治疗安全性（AE、SAE 和实验室异常）进行分级。
大体时间：通过学习完成，平均1年
根据 NCI-CTCAE 4.0 版对毒性进行分级。
通过学习完成，平均1年
具有生物标志物扩增的参与者人数
大体时间：通过学习完成，平均1年
通过使用阵列比较基因组杂交获得的生物标志物的基因组状态。
通过学习完成，平均1年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Institut Bergonié

合作者

Ministry of Health, France
PharmaMar

调查人员

  • 学习椅：Antoine Italiano, MD、Institut Bergonie

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2012年2月1日

初级完成 (实际的)

2015年4月1日

研究完成 (实际的)

2015年4月1日

研究注册日期

首次提交

2012年10月29日

首先提交符合 QC 标准的

2013年6月10日

首次发布 (估计)

2013年6月12日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2021年1月25日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2020年12月31日

最后验证

2020年12月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • IB2011-02

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