Efficacité et innocuité de la plitidepsine chez les patients atteints d'un liposarcome dédifférencié (DLPS) avancé non résécable ou métastatique, récidivant/réfractaire : un essai multicentrique exploratoire de phase II (APLIPO)
31 décembre 2020 mis à jour par: Institut Bergonié
Les liposarcomes sont les sarcomes des tissus mous les plus fréquents.
On distingue trois sous-types sur la base de leurs caractéristiques histologiques et cytogénétiques : liposarcome bien différencié/dédifférencié, liposarcome myxoïde et/ou liposarcome à cellules rondes et pléomorphes.
Les liposarcomes dédifférenciés (LDD) représentent 20 % des liposarcomes et se caractérisent par une composante bien différenciée associée à une différenciation sarcomateuse contingente et à un grade graisseux généralement élevé.
Les LDD sont le plus souvent siège rétropértionéal.
Ainsi, leur développement est très long asymptomatique.
Au moment du diagnostic, le volume tumoral est souvent très important rendant l'ablation chirurgicale impossible dans une forte proportion de cas.
Les tumeurs opérables ont également un risque de récidive locale d'environ 50 % et d'environ 20 % métastatique.
La chimiothérapie est le seul traitement de ces formes avancées.
Cependant, les médicaments actuellement disponibles (adriamycine, ifosfamide) n'ont qu'une efficacité très limitée.
La survie sans progression des patients ne dépasse pas 2 mois.
Le LDD est caractérisé cytogénétiquement par la présence constante de deux amplicons (1p32 et 6q23) ciblant respectivement les gènes MAP3K5 et JUN.
Ces deux gènes codent pour des protéines impliquées dans la voie de signalisation Jun N-terminal kinase (JNK).
L'activation de JNK est impliquée dans la perte de différenciation adipeuse et l'agressivité tumorale du LDD.
La plitidepsine est un médicament capable d'induire l'apoptose des cellules tumorales porteuses d'une activation fonctionnelle de la voie JNK.
Ce médicament a notamment un effet pro-apoptotique et anti-prolifératif sur les modèles in vitro de LDD.
la plitidepsine pourrait représenter le traitement de choix pour les patients atteints de LDD avancé.
L'objectif de cette étude est d'évaluer l'activité anti-tumorale de patients atteints de plitidepsine atteints de liposarcomes dédifférenciés localement avancés et/ou métastatiques.
Aperçu de l'étude
Statut
Résilié
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
24
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Lille, France, 59020
- Centre Oscar Lambret
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Lyon, France, 69373
- Centre Leon Berard
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Marseille, France, 13385
- Hopital de la Timone
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Paris, France, 75005
- Institut Curie
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Toulouse, France, 31052
- Institut Claudius Regaud
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Villejuif, France, 94800
- Institut Gustave Roussy
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)
Accepte les volontaires sains
Non
Sexes éligibles pour l'étude
Tout
La description
Critère d'intégration:
- Consentement éclairé écrit volontairement signé et daté avant toute procédure spécifique à l'étude.
- DLPS confirmé histologiquement par examen central.
- Maladie localement avancée métastatique ou non résécable
- Maladie évolutive selon les critères RECIST v1.1 diagnostiquée sur la base de deux scanners obtenus à moins de 3 mois d'intervalle et confirmés par une revue centrale
- Au moins un schéma de chimiothérapie antérieur contenant de l'anthracycline
- Âge ≥ 18 ans.
- Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
- Maladie mesurable selon RECIST v1.1 en dehors de tout champ préalablement irradié.
Fonction hématologique, rénale, métabolique et hépatique adéquate.
- Hémoglobine ≥ 9 g/dl (les patients peuvent avoir reçu une transfusion de globules rouges [GR], si cela est cliniquement indiqué) ; nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,2 x 109/l et nombre de plaquettes ≥ 100 x 109/l.
- Phosphatase alcaline (AP), alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) 2,5 x limite supérieure de la normalité (LSN) (5 en cas d'atteinte squelettique étendue pour AP exclusivement).
- Bilirubine totale 1,5 x LSN.
- Albumine > 25 g/l.
- Clairance de la créatinine calculée (CrCl) ≥ 40 ml/min (selon la formule de Cockroft et Gault).
- Créatine phosphokinase (CPK) ≤ 2,5 x LSN.
- Troponine I ≤ LSN
- Aucune maladie maligne antérieure ou concomitante au cours des 5 dernières années, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus, d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou d'un carcinome transitionnel in situ des cellules de la vessie.
- Au moins trois semaines depuis la dernière chimiothérapie (six semaines en cas de nitrosourées et mitomycine C), immunothérapie ou tout autre traitement pharmacologique et/ou radiothérapie.
- Récupération à un grade ≤ 1 de tout événement indésirable (EI) dérivé d'un traitement antérieur (à l'exclusion de l'alopécie de tout grade et de la neuropathie périphérique non douloureuse de grade ≤ 2) selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI-CTCAE, version 4.0).
- Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par échocardiogramme (ECHO) ou acquisition à déclenchement multiple (MUGA) dans les limites normales.
- Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif avant l'entrée dans l'étude. Les femmes et les hommes doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception médicalement acceptable pendant toute la durée du traitement et pendant six mois après l'arrêt du traitement. Les méthodes de contraception acceptables comprennent le dispositif intra-utérin (DIU), le contraceptif oral, l'implant sous-cutané et la double barrière.
- Patients bénéficiant d'une sécurité sociale française conformément à la loi française relative à la recherche biomédicale
Critère d'exclusion:
- Traitement antérieur par plitidepsine.
- Plus de trois lignes de traitement antérieures pour une maladie avancée.
Maladies/affections concomitantes :
- Antécédents ou présence d'angor instable, d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cardiopathie valvulaire cliniquement significative. Arythmie symptomatique ou toute arythmie nécessitant un traitement continu, et/ou allongement de QT-QTc de grade > 1.
- Radiothérapie médiastinale antérieure.
- Traitement antérieur par des anthracyclines à des doses cumulées supérieures à 450 mg/m2 d'équivalent doxorubicine.
- Arythmie symptomatique ou toute arythmie nécessitant un traitement continu, et/ou allongement de QT-QTc de grade > 1.
- Infection active incontrôlée.
- Myopathie ou élévations persistantes des CPK > 2,5 x LSN dans deux déterminations différentes réalisées à une semaine d'intervalle.
- Toute autre maladie majeure qui, de l'avis de l'investigateur, augmentera considérablement le risque associé à la participation du patient à cette étude.
- Preuve de métastases progressives ou symptomatiques du système nerveux central (SNC) ou leptoméningées.
- Hommes ou femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas une méthode de contraception efficace comme décrit précédemment ; les femmes enceintes ou qui allaitent.
- Échantillon de tissu tumoral non disponible pour examen pathologique et/ou test immunochimique JNK.
- Participation à une étude clinique et/ou réception d'un médicament expérimental au cours des 30 derniers jours.
- Inscription antérieure dans la présente étude.
- Patient incapable de suivre et de se conformer aux procédures de l'étude pour des raisons géographiques, sociales ou psychologiques.
- Hypersensibilité connue à tout médicament à l'étude impliqué ou à l'un de ses composants de formulation
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: plitidepsine
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Les patients ont reçu de la plitidepsine par voie i.v. Perfusion de 3 h de 5 mg/m2/jour les jours 1 et 15 toutes les 4 semaines. Les patients ont arrêté la plitidepsine si l'un des événements suivants s'est produit : retrait du consentement, toxicité inacceptable, progression de la maladie (RECIST v1.1), maladie intercurrente ou décision de l'investigateur. Essai clinique de phase II à un seul bras basé sur un plan de Simon optimal en deux étapes avec 37 patients évaluables (première étape : 17 patients) utilisé pour distinguer un taux de non-progression réel favorable de 40 % d'un taux nul de 20 % (90 % puissance et erreur de type I de 10 %).
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pourcentage de patients restant en vie et sans progression à 3 mois (c'est-à-dire semaine 12 ± 1) selon RECIST1.1 (PFS3).
Délai: 3 mois
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La progression est définie à l'aide des critères d'évaluation des nouvelles réponses dans les tumeurs solides (RECIST v1.1), comme une augmentation de 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles (en prenant comme référence la plus petite somme de l'étude), ou une progression sans équivoque des lésions existantes non - des lésions cibles, ou l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions.
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3 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pourcentage de patients ayant une réponse objective à six mois (selon RECIST v1.1)
Délai: 6 mois
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Réponse objective évaluée selon les critères d'évaluation des nouvelles réponses dans les tumeurs solides (RECIST v1.1) : réponse complète (RC), disparition de toutes les lésions cibles ; Réponse partielle (RP), diminution >= 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la somme des diamètres de base ;
Réponse globale (OR) = RC + RP.
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6 mois
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Pourcentage de patients restant en vie et sans progression à 6 mois selon RECIST1.1.
Délai: 6 mois
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La progression est définie à l'aide des critères d'évaluation des nouvelles réponses dans les tumeurs solides (RECIST v1.1), comme une augmentation de 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles (en prenant comme référence la plus petite somme de l'étude), ou une progression sans équivoque des lésions existantes non - des lésions cibles, ou l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions.
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6 mois
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Survie sans progression
Délai: du début du traitement à l'étude à la fin de l'étude (jusqu'à 10 mois)
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La survie sans progression est définie comme le délai entre la date de début du traitement et la date de progression ou de décès (quelle qu'en soit la cause), selon la première éventualité.
Les patients vivants et sans progression ont été censurés à la date du dernier suivi, du décès ou du dernier contact avec le patient.
La progression est évaluée selon RECIST v1.1.
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du début du traitement à l'étude à la fin de l'étude (jusqu'à 10 mois)
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Taux de survie globale (SG) à 1 an
Délai: 1 an
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1 an
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Sécurité du traitement (EI, SAE et anomalies de laboratoire) classée selon la version 4.0 du NCI-CTCAE.
Délai: jusqu'à la fin des études, en moyenne 1 an
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La toxicité a été classée selon la version 4.0 du NCI-CTCAE.
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jusqu'à la fin des études, en moyenne 1 an
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Nombre de participants avec une amplification de biomarqueurs
Délai: jusqu'à la fin des études, en moyenne 1 an
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Statut génomique des biomarqueurs obtenus en utilisant l'hybridation génomique comparative de puces.
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jusqu'à la fin des études, en moyenne 1 an
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Antoine Italiano, MD, Institut Bergonié
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
1 février 2012
Achèvement primaire (Réel)
1 avril 2015
Achèvement de l'étude (Réel)
1 avril 2015
Dates d'inscription aux études
Première soumission
29 octobre 2012
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
10 juin 2013
Première publication (Estimation)
12 juin 2013
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
25 janvier 2021
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
31 décembre 2020
Dernière vérification
1 décembre 2020
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- IB2011-02
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