Eficácia e segurança da plitidepsina em pacientes com lipossarcoma avançado irresecável ou metastático, recidivado/refratário e desdiferenciado (DLPS): um estudo multicêntrico exploratório de fase II (APLIPO)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado voluntariamente assinado e datado antes de qualquer procedimento específico do estudo.
2. DLPS confirmado histologicamente por revisão central.
3. Doença localmente avançada metastática ou irressecável
4. Doença progressiva de acordo com os critérios RECIST v1.1 diagnosticados com base em duas tomografias computadorizadas obtidas em um intervalo inferior a 3 meses e confirmadas pela revisão central
5. Pelo menos um regime anterior de quimioterapia contendo antraciclina
6. Idade ≥ 18 anos.
7. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
8. Doença mensurável de acordo com RECIST v1.1 fora de qualquer campo previamente irradiado.

9. Função hematológica, renal, metabólica e hepática adequadas.

   1. Hemoglobina ≥ 9 g/dl (os pacientes podem ter recebido transfusão prévia de glóbulos vermelhos [RBC], se clinicamente indicado); contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,2 x 109/le contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/l.
   2. Fosfatase alcalina (AP), alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) 2,5 x limite superior da normalidade (LSN) (5 em caso de envolvimento esquelético extenso para AP exclusivamente).
   3. Bilirrubina total 1,5 x LSN.
   4. Albumina > 25 g/l.
   5. Clearance de creatinina calculado (CrCl) ≥ 40 ml/min (segundo a fórmula de cockroft e Gault).
   6. Creatina fosfoquinase (CPK) ≤ 2,5 x LSN.
10. Troponina I ≤ LSN
11. Nenhuma doença maligna anterior ou concomitante nos últimos 5 anos, exceto para carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, carcinoma de células basais ou escamosas da pele ou carcinoma in situ de células transicionais da bexiga.
12. Pelo menos três semanas desde a última quimioterapia (seis semanas no caso de nitrosoureias e mitomicina C), imunoterapia ou qualquer outro tratamento farmacológico e/ou radioterapia.
13. Recuperação para grau ≤ 1 de qualquer evento adverso (AE) derivado de tratamento anterior (excluindo alopecia de qualquer grau e neuropatia periférica não dolorosa grau ≤ 2) de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE, versão 4.0).
14. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) por ecocardiograma (ECO) ou aquisição múltipla (MUGA) dentro dos limites normais.
15. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo antes de entrar no estudo. Tanto mulheres quanto homens devem concordar em usar um método contraceptivo clinicamente aceitável durante todo o período de tratamento e por seis meses após a descontinuação do tratamento. Métodos aceitáveis ​​de contracepção incluem dispositivo intrauterino (DIU), contraceptivo oral, implante subdérmico e barreira dupla.
16. Pacientes com seguro social francês em conformidade com a lei francesa relativa à pesquisa biomédica

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com plitidepsina.
2. Mais de três linhas anteriores de terapia para doença avançada.

3. Doenças/condições concomitantes:

   1. História ou presença de angina instável, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva ou valvopatia clinicamente significativa. Arritmia sintomática ou qualquer arritmia que requeira tratamento contínuo e/ou QT-QTc prolongado > 1.
   2. Radioterapia mediastinal prévia.
   3. Tratamento prévio com antraciclinas em doses cumulativas superiores a 450 mg/m2 de doxorrubicina equivalente.
   4. Arritmia sintomática ou qualquer arritmia que requeira tratamento contínuo e/ou QT-QTc prolongado > 1.
   5. Infecção ativa descontrolada.
   6. Miopatia ou elevações persistentes de CPK > 2,5 x LSN em duas determinações diferentes realizadas com intervalo de uma semana.
   7. Qualquer outra doença grave que, na opinião do investigador, aumentará substancialmente o risco associado à participação do paciente neste estudo.
4. Evidência de sistema nervoso central (SNC) progressivo ou sintomático ou metástases leptomeníngeas.
5. Homens ou mulheres com potencial para engravidar que não estejam usando um método contraceptivo eficaz conforme descrito anteriormente; mulheres que estão grávidas ou amamentando.
6. Amostra de tecido tumoral não disponível para análise patológica e/ou teste de imunoquímica JNK.
7. Participação em estudo clínico e/ou recebimento de medicamento experimental nos últimos 30 dias.
8. Inscrição prévia no presente estudo.
9. Paciente incapaz de seguir e cumprir os procedimentos do estudo por qualquer motivo geográfico, social ou psicológico.
10. Hipersensibilidade conhecida a qualquer medicamento do estudo envolvido ou a qualquer um de seus componentes de formulação