Wirksamkeit und Sicherheit von Plitidepsin bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht resezierbarem oder metastasiertem, rezidiviertem/refraktärem, dedifferenziertem Liposarkom (DLPS): eine explorative multizentrische Phase-II-Studie (APLIPO)

Einschlusskriterien:

1. Freiwillige unterzeichnete und datierte schriftliche Einverständniserklärung vor jedem studienspezifischen Verfahren.
2. Histologisch bestätigtes DLPS durch zentrale Überprüfung.
3. Metastasierte oder inoperable lokal fortgeschrittene Erkrankung
4. Progressive Erkrankung gemäß RECIST v1.1-Kriterien, diagnostiziert auf der Grundlage von zwei CT-Scans, die in einem Abstand von weniger als 3 Monaten durchgeführt und durch zentrale Überprüfung bestätigt wurden
5. Mindestens eine vorangegangene anthrazyklinhaltige Chemotherapie
6. Alter ≥ 18 Jahre.
7. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
8. Messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1 außerhalb eines zuvor bestrahlten Feldes.

9. Ausreichende hämatologische, renale, metabolische und hepatische Funktion.

   1. Hämoglobin ≥ 9 g/dl (Patienten können zuvor eine Transfusion roter Blutkörperchen [RBC] erhalten haben, falls klinisch indiziert); absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,2 x 109/l und Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l.
   2. Alkalische Phosphatase (AP), Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) 2,5 x Obergrenze der Normalität (ULN) (5 im Falle einer ausgedehnten Beteiligung des Skeletts ausschließlich für AP).
   3. Gesamtbilirubin 1,5 x ULN.
   4. Albumin > 25 g/l.
   5. Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (nach Cockroft- und Gault-Formel).
   6. Kreatinphosphokinase (CPK) ≤ 2,5 x ULN.
10. Troponin I ≤ ULN
11. Keine vorangegangene oder gleichzeitige maligne Erkrankung in den letzten 5 Jahren, außer bei adäquat behandeltem in situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, basalem oder Plattenepithelkarzinom oder in situ-Übergangsblasenzellkarzinom.
12. Mindestens drei Wochen seit der letzten Chemotherapie (sechs Wochen bei Nitrosoharnstoffen und Mitomycin C), Immuntherapie oder einer anderen pharmakologischen Behandlung und/oder Strahlentherapie.
13. Genesung bis Grad ≤ 1 von allen unerwünschten Ereignissen (AE), die aus einer vorherigen Behandlung stammen (ausgenommen Alopezie jeden Grades und nicht schmerzhafte periphere Neuropathie Grad ≤ 2) gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute (NCI-CTCAE, Version 4.0).
14. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multiple Gated Acquisition (MUGA) innerhalb normaler Grenzen.
15. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Sowohl Frauen als auch Männer müssen zustimmen, während der gesamten Behandlungsdauer und für sechs Monate nach Beendigung der Behandlung eine medizinisch vertretbare Verhütungsmethode anzuwenden. Zu den akzeptablen Verhütungsmethoden gehören Intrauterinpessar (IUP), orale Kontrazeptiva, subdermale Implantate und Doppelbarrieren.
16. Patienten mit einer französischen Sozialversicherung gemäß dem französischen Gesetz über biomedizinische Forschung

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit Plitidepsin.
2. Mehr als drei vorherige Therapielinien für fortgeschrittene Erkrankungen.

3. Begleiterkrankungen/-beschwerden:

   1. Vorgeschichte oder Vorhandensein von instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt, dekompensierter Herzinsuffizienz oder klinisch signifikanter Herzklappenerkrankung. Symptomatische Arrhythmie oder jede Arrhythmie, die eine fortlaufende Behandlung erfordert, und/oder verlängertes QT-QTc-Grad > 1.
   2. Frühere mediastinale Strahlentherapie.
   3. Vorherige Behandlung mit Anthracyclinen in kumulativen Dosen von mehr als 450 mg/m2 Doxorubicin-Äquivalent.
   4. Symptomatische Arrhythmie oder jede Arrhythmie, die eine fortlaufende Behandlung erfordert, und/oder verlängertes QT-QTc-Grad > 1.
   5. Aktive unkontrollierte Infektion.
   6. Myopathie oder anhaltende CPK-Erhöhungen > 2,5 x ULN in zwei verschiedenen Bestimmungen, die im Abstand von einer Woche durchgeführt wurden.
   7. Jede andere schwere Krankheit, die nach Einschätzung des Prüfarztes das mit der Teilnahme des Patienten an dieser Studie verbundene Risiko wesentlich erhöht.
4. Nachweis von progressiven oder symptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder leptomeningealen Metastasen.
5. Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode wie oben beschrieben anwenden; Frauen, die schwanger sind oder stillen.
6. Tumorgewebeprobe nicht verfügbar für pathologische Überprüfung und/oder JNK-Immunchemietests.
7. Teilnahme an einer klinischen Studie und/oder Erhalt eines Prüfpräparats in den letzten 30 Tagen.
8. Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie.
9. Der Patient ist aus geografischen, sozialen oder psychologischen Gründen nicht in der Lage, die Studienverfahren zu befolgen und einzuhalten.
10. Bekannte Überempfindlichkeit gegen ein beteiligtes Studienmedikament oder einen seiner Formulierungsbestandteile