Efficacia e sicurezza della Plitidepsina in pazienti con liposarcoma avanzato non resecabile o metastatico, recidivato/refrattario, dedifferenziato (DLPS): uno studio esplorativo multicentrico di fase II (APLIPO)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto volontariamente firmato e datato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. DLPS istologicamente confermato dalla revisione centrale.
3. Malattia localmente avanzata metastatica o non resecabile
4. Malattia progressiva secondo i criteri RECIST v1.1 diagnosticata sulla base di due scansioni TC ottenute a un intervallo inferiore a 3 mesi e confermate dalla revisione centrale
5. Almeno un precedente regime chemioterapico contenente antracicline
6. Età ≥ 18 anni.
7. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
8. Malattia misurabile secondo RECIST v1.1 al di fuori di qualsiasi campo precedentemente irradiato.

9. Adeguata funzionalità ematologica, renale, metabolica ed epatica.

   1. Emoglobina ≥ 9 g/dl (i pazienti possono aver ricevuto una precedente trasfusione di globuli rossi [RBC], se clinicamente indicato); conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,2 x 109/l e conta piastrinica ≥ 100 x 109/l.
   2. Fosfatasi alcalina (AP), alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) 2,5 x limite superiore di normalità (ULN) (5 in caso di coinvolgimento scheletrico esteso esclusivamente per AP).
   3. Bilirubina totale 1,5 x ULN.
   4. Albumina > 25 g/l.
   5. Clearance della creatinina calcolata (CrCl) ≥ 40 ml/min (secondo la formula di Cockroft e Gault).
   6. Creatina fosfochinasi (CPK) ≤ 2,5 x ULN.
10. Troponina I ≤ ULN
11. Nessuna malattia maligna precedente o concomitante negli ultimi 5 anni ad eccezione del carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, del carcinoma a cellule della pelle basale o squamoso o del carcinoma a cellule della vescica transizionale in situ.
12. Almeno tre settimane dall'ultima chemioterapia (sei settimane in caso di nitrosouree e mitomicina C), immunoterapia o qualsiasi altro trattamento farmacologico e/o radioterapia.
13. Recupero al grado ≤ 1 da qualsiasi evento avverso (AE) derivato da un trattamento precedente (esclusa alopecia di qualsiasi grado e neuropatia periferica non dolorosa di grado ≤ 2) secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute (NCI-CTCAE, versione 4.0).
14. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) mediante ecocardiogramma (ECHO) o acquisizione multipla gated (MUGA) entro i limiti normali.
15. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo prima dell'ingresso nello studio. Sia le donne che gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico per tutto il periodo di trattamento e per sei mesi dopo l'interruzione del trattamento. I metodi contraccettivi accettabili includono il dispositivo intrauterino (IUD), il contraccettivo orale, l'impianto sottocutaneo e la doppia barriera.
16. Pazienti con previdenza sociale francese conforme alla legge francese relativa alla ricerca biomedica

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con plitidepsina.
2. Più di tre precedenti linee di terapia per malattia avanzata.

3. Malattie/condizioni concomitanti:

   1. Anamnesi o presenza di angina instabile, infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia o cardiopatia valvolare clinicamente significativa. Aritmia sintomatica o qualsiasi aritmia che richieda un trattamento continuo e/o grado QT-QTc prolungato > 1.
   2. Precedente radioterapia mediastinica.
   3. Precedente trattamento con antracicline a dosi cumulative superiori a 450 mg/m2 di doxorubicina equivalente.
   4. Aritmia sintomatica o qualsiasi aritmia che richieda un trattamento continuo e/o grado QT-QTc prolungato > 1.
   5. Infezione attiva incontrollata.
   6. Miopatia o aumenti persistenti di CPK > 2,5 x ULN in due diverse determinazioni eseguite a distanza di una settimana.
   7. Qualsiasi altra grave malattia che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterà sostanzialmente il rischio associato alla partecipazione del paziente a questo studio.
4. Evidenza di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o leptomeningee progressive o sintomatiche.
5. Uomini o donne in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo efficace come descritto in precedenza; donne in gravidanza o che allattano.
6. Campione di tessuto tumorale non disponibile per revisione patologica e/o test immunochimico JNK.
7. Partecipazione a uno studio clinico e/o ricevimento di un farmaco sperimentale negli ultimi 30 giorni.
8. Precedente iscrizione al presente studio.
9. Paziente impossibilitato a seguire e rispettare le procedure dello studio per motivi geografici, sociali o psicologici.
10. Ipersensibilità nota a qualsiasi farmaco coinvolto nello studio o a uno qualsiasi dei suoi componenti della formulazione