Werkzaamheid en veiligheid van plitidepsine bij patiënten met gevorderd inoperabel of gemetastaseerd, recidiverend/refractair, gededifferentieerd liposarcoom (DLPS): een verkennend fase II multicenter onderzoek (APLIPO)

Inclusiecriteria:

1. Vrijwillig ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan een studiespecifieke procedure.
2. Histologisch bevestigde DLPS door centrale beoordeling.
3. Gemetastaseerde of inoperabele lokaal gevorderde ziekte
4. Progressieve ziekte volgens RECIST v1.1-criteria gediagnosticeerd op basis van twee CT-scans verkregen met een interval van minder dan 3 maanden en bevestigd door centrale beoordeling
5. Ten minste één eerder anthracycline-bevattend chemotherapieregime
6. Leeftijd ≥ 18 jaar.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) ≤ 1.
8. Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1 buiten elk eerder bestraald veld.

9. Adequate hematologische, nier-, metabolische en leverfunctie.

   1. Hemoglobine ≥ 9 g/dl (patiënten kunnen eerder een transfusie met rode bloedcellen [RBC] hebben gekregen, indien klinisch geïndiceerd); absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,2 x 109/l en aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l.
   2. Alkalische fosfatase (AP), alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) 2,5 x bovengrens van normaliteit (ULN) (5 in geval van uitgebreide skeletaantasting uitsluitend voor AP).
   3. Totaal bilirubine 1,5 x ULN.
   4. Albumine > 25 g/l.
   5. Berekende creatinineklaring (CrCl) ≥ 40 ml/min (volgens cockroft en Gault formule).
   6. Creatinefosfokinase (CPK) ≤ 2,5 x ULN.
10. Troponine I ≤ ULN
11. Geen eerdere of gelijktijdige maligne ziekte in de afgelopen 5 jaar, behalve adequaat behandeld in situ carcinoom van de cervix, basaal of plaveiselcelcarcinoom of in situ transitioneel blaascelcarcinoom.
12. Minstens drie weken sinds de laatste chemotherapie (zes weken in het geval van nitrosourea en mitomycine C), immunotherapie of een andere farmacologische behandeling en/of radiotherapie.
13. Herstel tot graad ≤ 1 van een bijwerking afgeleid van eerdere behandeling (exclusief alopecia van elke graad en niet-pijnlijke perifere neuropathie graad ≤ 2) volgens de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE, versie 4.0).
14. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) door echocardiogram (ECHO) of multiple gated acquisitie (MUGA) binnen normale grenzen.
15. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben voordat ze aan de studie beginnen. Zowel vrouwen als mannen moeten ermee instemmen een medisch aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken gedurende de behandelingsperiode en gedurende zes maanden na stopzetting van de behandeling. Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn onder meer een intra-uterien apparaat (IUD), oraal anticonceptiemiddel, subdermaal implantaat en dubbele barrière.
16. Patiënten met een Franse sociale zekerheid in overeenstemming met de Franse wet met betrekking tot biomedisch onderzoek

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere behandeling met plitidepsine.
2. Meer dan drie eerdere therapielijnen voor gevorderde ziekte.

3. Bijkomende ziekten/aandoeningen:

   1. Geschiedenis of aanwezigheid van onstabiele angina, myocardinfarct, congestief hartfalen of klinisch significante hartklepaandoening. Symptomatische aritmie of een aritmie die voortdurende behandeling vereist, en/of verlengde QT-QTc-graad > 1.
   2. Eerdere mediastinale radiotherapie.
   3. Eerdere behandeling met antracyclines in cumulatieve doses van meer dan 450 mg/m2 doxorubicine-equivalent.
   4. Symptomatische aritmie of een aritmie die voortdurende behandeling vereist, en/of verlengde QT-QTc-graad > 1.
   5. Actieve ongecontroleerde infectie.
   6. Myopathie of aanhoudende CPK-verhogingen > 2,5 x ULN in twee verschillende bepalingen uitgevoerd met een tussenpoos van een week.
   7. Elke andere ernstige ziekte die, naar het oordeel van de onderzoeker, het risico dat verbonden is aan de deelname van de patiënt aan dit onderzoek substantieel zal verhogen.
4. Bewijs van progressieve of symptomatische centrale zenuwstelsel (CZS) of leptomeningeale metastasen.
5. Mannen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen effectieve anticonceptiemethode gebruiken zoals eerder beschreven; vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
6. Tumorweefselmonster niet beschikbaar voor pathologische beoordeling en/of JNK-immunochemietesten.
7. Deelname aan een klinische studie en/of ontvangst van een onderzoeksgeneesmiddel gedurende de laatste 30 dagen.
8. Eerdere inschrijving in de huidige studie.
9. Patiënt niet in staat om de onderzoeksprocedures te volgen en na te leven vanwege geografische, sociale of psychologische redenen.
10. Bekende overgevoeligheid voor een betrokken onderzoeksgeneesmiddel of een van de formuleringscomponenten