Eficacia y seguridad de la plitidepsina en pacientes con liposarcoma desdiferenciado (DLPS) avanzado irresecable o metastásico, recidivante/refractario: un ensayo multicéntrico exploratorio de fase II (APLIPO)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado y fechado voluntariamente antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. DLPS confirmado histológicamente por revisión central.
3. Enfermedad localmente avanzada metastásica o irresecable
4. Enfermedad progresiva según los criterios RECIST v1.1 diagnosticada sobre la base de dos tomografías computarizadas obtenidas en un intervalo inferior a 3 meses y confirmada por revisión central
5. Al menos un régimen previo de quimioterapia que contenga antraciclinas
6. Edad ≥ 18 años.
7. Estado funcional (PS) del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤ 1.
8. Enfermedad medible según RECIST v1.1 fuera de cualquier campo previamente irradiado.

9. Función hematológica, renal, metabólica y hepática adecuada.

   1. Hemoglobina ≥ 9 g/dl (los pacientes pueden haber recibido una transfusión previa de glóbulos rojos [RBC], si está clínicamente indicado); recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,2 x 109/l y recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/l.
   2. Fosfatasa alcalina (AP), alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) 2,5 veces el límite superior de normalidad (LSN) (5 en caso de afectación esquelética extensa exclusivamente para AP).
   3. Bilirrubina total 1,5 x LSN.
   4. Albúmina > 25 g/l.
   5. Aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) ≥ 40 ml/min (según fórmula de Cockroft y Gault).
   6. Creatina fosfoquinasa (CPK) ≤ 2,5 x LSN.
10. Troponina I ≤ LSN
11. Sin enfermedad maligna previa o concurrente en los últimos 5 años, excepto por carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente, carcinoma de células cutáneas basales o escamosas, o carcinoma de células vesicales de transición in situ.
12. Al menos tres semanas desde la última quimioterapia (seis semanas en caso de nitrosoureas y mitomicina C), inmunoterapia o cualquier otro tratamiento farmacológico y/o radioterapia.
13. Recuperación a grado ≤ 1 de cualquier evento adverso (EA) derivado del tratamiento previo (excluyendo alopecia de cualquier grado y neuropatía periférica no dolorosa grado ≤ 2) según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE, versión 4.0).
14. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por ecocardiograma (ECHO) o adquisición gatillada múltiple (MUGA) dentro de los límites normales.
15. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes de ingresar al estudio. Tanto las mujeres como los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo médicamente aceptable durante todo el período de tratamiento y durante los seis meses posteriores a la interrupción del tratamiento. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen dispositivo intrauterino (DIU), anticonceptivo oral, implante subdérmico y doble barrera.
16. Pacientes con una seguridad social francesa de conformidad con la ley francesa relativa a la investigación biomédica.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con plitidepsina.
2. Más de tres líneas previas de terapia para enfermedad avanzada.

3. Enfermedades/condiciones concomitantes:

   1. Historia o presencia de angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva o enfermedad cardíaca valvular clínicamente significativa. Arritmia sintomática o cualquier arritmia que requiera tratamiento continuo y/o QT-QTc prolongado grado > 1.
   2. Radioterapia mediastínica previa.
   3. Tratamiento previo con antraciclinas a dosis acumuladas superiores a 450 mg/m2 de doxorrubicina equivalente.
   4. Arritmia sintomática o cualquier arritmia que requiera tratamiento continuo y/o QT-QTc prolongado grado > 1.
   5. Infección activa no controlada.
   6. Miopatía o elevaciones persistentes de CPK > 2,5 x LSN en dos determinaciones diferentes realizadas con una semana de diferencia.
   7. Cualquier otra enfermedad importante que, a juicio del investigador, aumente sustancialmente el riesgo asociado con la participación del paciente en este estudio.
4. Evidencia de metástasis progresivas o sintomáticas del sistema nervioso central (SNC) o leptomeníngeas.
5. Hombres o mujeres en edad fértil que no estén usando un método anticonceptivo efectivo como se describió anteriormente; mujeres que están embarazadas o amamantando.
6. Muestra de tejido tumoral no disponible para revisión patológica y/o prueba de inmunoquímica JNK.
7. Participación en un estudio clínico y/o recepción de un fármaco en investigación durante los últimos 30 días.
8. Inscripción previa en el presente estudio.
9. Paciente incapaz de seguir y cumplir con los procedimientos del estudio debido a razones geográficas, sociales o psicológicas.
10. Hipersensibilidad conocida a cualquier fármaco del estudio involucrado o cualquiera de sus componentes de formulación