肌萎缩性侧索硬化症 (ALS) 的免疫抑制 (NIPALS2013)
2017年11月2日 更新者：Jonathan D. Glass, M.D.、Emory University
一种治疗肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 的新型免疫抑制干预措施
这是一项为期 15 个月的多中心研究，评估免疫抑制治疗对多达 33 名肌萎缩性侧索硬化症 (ALS) 患者的肌萎缩侧索硬化功能评定量表（修订版）(ALSFRS-R) 评分变化率的影响。
研究概览
详细说明
在佐治亚州亚特兰大市埃默里大学正在进行的一项将神经干细胞注射到 ALS 患者脊髓中的安全性试验中，一名患者通过客观的临床和电生理测量显示出明显的改善，这一发现在 ALS 患者中闻所未闻。
该患者的 ALSFRS-R 每月改善 1.4 个点。 在来自东北肌萎缩侧索硬化联合会 (NEALS) 和西部肌萎缩侧索硬化联合会 (WALS) 数据库的 826 个历史对照中，在 2 次或更多次就诊时记录了 ALSFRS-R，没有患者显示 ALSFRS 有所改善，如本例中所见。 此外，干细胞试验中有 5 名在手术时未使用机械呼吸机的患者，与根据目前对典型病程的理解所预期的相比，疾病进展似乎非常缓慢。 这一观察结果引起了人们对本试验中使用的新型免疫抑制方案的疾病缓解作用的考虑。 此外，鉴于 ALS 在临床上是一种非常异质的疾病，ALS 的诊断可能代表一组表型相似但致病性不同的疾病。 可能存在以前未被识别的具有免疫反应性 ALS 亚型的患者子集。
最近的研究加深了对导致 ALS 进展的免疫机制的理解。 小胶质细胞和淋巴细胞具有神经毒性和神经保护功能，具体取决于神经系统内的激活状态和生理条件。 因此，成比例地抑制神经毒性免疫元素，同时保留或促进保护性元素的靶向免疫疗法似乎比以前测试的方案更有可能改变 ALS 的病程。 据推测，给予干细胞患者的免疫抑制治疗可能通过有利地促进调节性 T 细胞和其他与神经毒性免疫调节剂相关的保护性免疫介质的比例而表现出神经保护作用。 希望这项试验能够优化复制这些发现的机会，并提高对 ALS 患者在免疫抑制方案治疗前后免疫系统内发生的复杂变化的了解。
主要结果指标将是 ALSFRS-R 的变化率。 临床反应将定义为 ALSFRS-R 在 6 个月内的变化率为 +6 点（平均每月变化 +1 点）。
次要结果测量将包括慢肺活量 (SVC)、握力和手持测力法 (HHD)。 将监测临床措施进展速度的变化，以寻找免疫抑制方案的潜在疾病缓解作用。 还将研究血液和脑脊液免疫系统标志物。
如果研究参与者在治疗后出现临床反应，将进行进一步分析，以探索免疫抑制对患有早期疾病和晚期疾病的参与者的任何不同影响。 为确保有足够数量的参与者用于按症状发作日期分层的条件分析，参与者将根据筛查访问后 24 个月内或筛查前 24 个月以上的症状发作进行登记。 所有参与者将接受相同的治疗，并将被视为一个单独的组来分析主要研究结果。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
31
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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-
Georgia
-
Atlanta、Georgia、美国、30322
- Emory University
-
-
Massachusetts
-
Boston、Massachusetts、美国、02114
- Massachusetts General Hospital
-
Worcester、Massachusetts、美国、01655
- University of Massachusetts Medical School
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
在过去 24 个月内出现症状的参与者的纳入标准：
- 18-65岁的男性或女性患者。
- ALS 诊断为可能、实验室支持的可能、很可能或确定，如修订后的 El Escorial 标准所定义。
- 症状发作 ≤ 筛选访视后 24 个月。
- 修订后的 ALS 功能评定量表得分≥38。
- 筛选时性别、身高和年龄的慢肺活量 (SVC) 测量值 > 80%。
- 在筛选访问之前，受试者不得服用利鲁唑至少 30 天，或服用稳定剂量的利鲁唑至少 30 天（本研究允许未使用过利鲁唑的受试者）。
- 筛查访视后 3 个月内结核病 (TB) 检测呈阴性。
- 受试者在医学上能够接受研究者确定的腰椎穿刺 (LP)（即没有出血性疾病、对局部麻醉剂过敏或 LP 部位或附近的皮肤感染）。
- 能够提供知情同意并遵循研究程序。
- 女性不能怀孕（例如 在研究期间绝经后、手术绝育或使用适当的节育方法）。
- 有生育能力的女性必须在筛查时妊娠试验呈阴性并且处于非哺乳期。
- 研究地点的地理可达性。
筛选前出现症状超过 24 个月的参与者的纳入标准：
- 18 岁或以上的男性或女性患者。
- ALS 诊断为可能、实验室支持的可能、很可能或确定，如修订后的 El Escorial 标准所定义。
- 筛查访视后症状出现 >24 个月。
- 在筛选访问之前，受试者不得服用利鲁唑至少 30 天，或服用稳定剂量的利鲁唑至少 30 天（本研究允许未使用过利鲁唑的受试者）。
- 筛查访视后 3 个月内结核病 (TB) 检测呈阴性。
- 受试者在医学上能够接受研究者确定的腰椎穿刺 (LP)（即没有出血性疾病、对局部麻醉剂过敏或 LP 部位或附近的皮肤感染）。
- 能够提供知情同意并遵循研究程序。
- 研究地点的地理可达性。
- 女性不能怀孕（例如 在研究期间绝经后、手术绝育或使用适当的节育方法）。
- 有生育能力的女性必须在筛查时妊娠试验呈阴性并且处于非哺乳期。
排除标准
- 在筛选访视后 30 天内使用过巴利昔单抗、索美卓、强的松、他克莫司或吗替麦考酚酯。
- 已知对巴利昔单抗、索美卓、泼尼松、他克莫司或霉酚酸酯或其中一种药物的制剂过敏或敏感。
- 在筛选访视后 30 天内接受免疫抑制药物治疗。
- 活动性消化性溃疡病。
- 任何会使免疫抑制禁忌的医学疾病，包括但不限于人类免疫缺陷病毒 (HIV)、肺结核或活动性巨细胞病毒 (CMV) 或感染的证据。
- 具有隔膜起搏系统 (DPS) 的受试者。
- 怀孕、哺乳或计划在未来 12 个月内怀孕的女性。
- 现场调查员认为会干扰对研究要求的依从性的药物或酒精使用或依赖。
- 在筛选访问之前的白天或晚上的任何时间使用有创或无创机械通气（包括持续气道正压通气 (CPAP) 或双水平气道正压通气 (BiPAP)）（参与者在过去 24 天内出现症状月）。
- 在筛选访视后的 30 天内，接触目前正在研究用于治疗 ALS 患者的任何其他药物（标签外使用或研究）。
- 无法根据现场调查员的判断安全地完成研究活动。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：免疫抑制方案
巴利昔单抗 甲泼尼龙 泼尼松 他克莫司 吗替麦考酚酯
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第 1 天和第 4 天 20 毫克，IV（静脉内）。
其他名称：
125 毫克，第 1 天静脉注射（静脉注射）。
其他名称：
第 2-7 天 60 mg PO（口服），第 8-14 天 40 mg PO，第 15-21 天 20 mg PO，第 22-28 天 10mg PO。
其他名称：
1-5 mg PO，每天两次 (BID)，第 2-180 天。
其他名称：
500 mg PO，BID 第 2-7 天，每天早上 500 mg PO，第 8-14 天每晚 1000 mg，第 15-180 天 1000 mg PO BID。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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每月 ALSFRS-R 分数平均增加一分的参与者人数
大体时间：治疗前期（治疗开始前 3 个月，治疗开始前 2 个月，治疗开始前 1 个月），治疗期（第 1 天，然后每月一次，直到第 6 个月）
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ALS 功能评定量表 - 修订版 (ALSFRS-R) 是一种顺序评定量表（0 到 4），用于确定 ALS 患者对其能力的自我评估以及在 12 项活动或功能中对帮助的需求。
这是一个经过验证的量表，无论是面对面还是通过电话，它提供了四个子分数的总分（最好的 48），这些子分数评估言语和吞咽、（延髓功能）、上肢的使用（颈椎功能）、步态和在床上翻身（腰椎功能）和呼吸（呼吸功能）。
临床反应定义为 ALSFRS-R 在 6 个月内的变化率为 +6 点（平均每月 +1 点），通常 ALS 患者的 ALSFRS-R 平均下降 -1/月。
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治疗前期（治疗开始前 3 个月，治疗开始前 2 个月，治疗开始前 1 个月），治疗期（第 1 天，然后每月一次，直到第 6 个月）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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与治疗前相比，治疗期间 ALSFRS-R 评分的平均变化率
大体时间：治疗前期（治疗开始前 3 个月，治疗开始前 2 个月，治疗开始前 1 个月），治疗期（第 1 天，然后每月一次，直到第 6 个月）
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ALS 功能评定量表 - 修订版 (ALSFRS-R) 是一种顺序评定量表（0 到 4），用于确定 ALS 患者对其能力的自我评估以及在 12 项活动或功能中对帮助的需求。
这是一个经过验证的量表，无论是面对面还是通过电话，它提供了四个子分数的总分，这些子分数评估语言和吞咽、（延髓功能）、上肢的使用（颈椎功能）、步态和床上转动（腰椎）功能）和呼吸（呼吸功能）。
总分范围从 0（最受损）到 48（正常能力）。
在 3 个月的导入期和 6 个月的治疗期测量 ALSFRS-R。
随机斜率模型适用于导入期和治疗期，治疗开始时有一个变化点。
分析基于变化点之后的斜率差异。
负值表示治疗期间的分数低于治疗前的分数，表明能力随时间下降。
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治疗前期（治疗开始前 3 个月，治疗开始前 2 个月，治疗开始前 1 个月），治疗期（第 1 天，然后每月一次，直到第 6 个月）
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与治疗前相比，治疗期间慢肺活量 (SVC) 的平均变化率
大体时间：治疗前期（治疗开始前 3 个月，治疗开始前 2 个月，治疗开始前 1 个月），治疗期（第 1 天，然后每月一次，直到第 6 个月）
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使用慢 VC 方法确定肺活量 (VC)，即预测正常值的百分比。
SVC 测量深呼吸后呼出的空气量。
对于此测试，参与者将咬嘴含在嘴里，深吸气，并尽可能多地呼出空气。
测试是坐在椅子上完成的，然后在筛选访问时躺在检查台上重复进行。
对于所有其他访问，此测试是在坐在椅子上时完成的。
该测试需要 15-20 分钟。
在 3 个月的导入期和 6 个月的治疗期测量 SVC。
随机斜率模型适用于导入期和治疗期，治疗开始时有一个变化点。
分析基于变化点之后的斜率差异。
SVC 是一种测量 ALS 患者呼吸功能不全的方法，SVC 随着 ALS 的进展而降低。
负值意味着治疗期间的分数低于治疗前的分数，表明随着时间的推移而下降。
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治疗前期（治疗开始前 3 个月，治疗开始前 2 个月，治疗开始前 1 个月），治疗期（第 1 天，然后每月一次，直到第 6 个月）
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与治疗前相比，治疗期间手持测力仪 (HHD) 的平均变化率
大体时间：治疗前期（治疗开始前 3 个月，治疗开始前 2 个月，治疗开始前 1 个月），治疗期（第 1 天，然后每月一次，直到第 6 个月）
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手持式测力法 (HHD) 是衡量肌肉力量的指标，随着肌萎缩侧索硬化的进展，分数会降低。
双侧检查上肢和下肢的六个近端肌肉群。
每个肌肉群的平均值和标准偏差是根据每个参与者的初始值确定的。
强度测定被转换为 Z 分数并平均以提供 HHD megascore。
Z 分数表示偏离平均值 0 的标准差数。负数表示值低于平均值，正数表示值高于平均值。
在 3 个月的导入期和 6 个月的治疗期测量 HHD。
随机斜率模型适用于导入期和治疗期，治疗开始时有一个变化点。
分析基于变化点之后的斜率差异。
负值表示治疗期间的分数低于治疗前的分数，表明强度随时间下降。
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治疗前期（治疗开始前 3 个月，治疗开始前 2 个月，治疗开始前 1 个月），治疗期（第 1 天，然后每月一次，直到第 6 个月）
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与治疗前相比，握力治疗的平均变化率
大体时间：治疗前期（治疗开始前 3 个月，治疗开始前 2 个月，治疗开始前 1 个月），治疗期（第 1 天，然后每月一次，直到第 6 个月）
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使用研究批准的测力计测量手的抓地力，以测试手和前臂肌肉的最大等长强度。
左右手的握力一起分析。
在 3 个月的引导期和 6 个月的治疗期测量握力。
随机斜率模型适用于导入期和治疗期，治疗开始时有一个变化点。
分析基于变化点之后的斜率差异。
握力是衡量肌肉力量的指标，随着肌萎缩侧索硬化的进展而下降。
正值表示治疗期间的分数高于治疗前的分数，表明握力随时间增加。
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治疗前期（治疗开始前 3 个月，治疗开始前 2 个月，治疗开始前 1 个月），治疗期（第 1 天，然后每月一次，直到第 6 个月）
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与治疗前相比，血液治疗中 T 细胞亚群的平均变化率
大体时间：治疗前期（治疗开始前 2 个月）、治疗期（第 1 天和第 1、2、4、6 个月）
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为核糖核酸 (RNA) 收集血液，并评估与治疗前相比，6 个月治疗期间 T 细胞的平均下降率（在 3 个月的长期导入期间收集两次血液）。
T 细胞在 ALS 中的确切作用尚不清楚，本研究旨在进一步了解 T 细胞如何在 ALS 患者中发挥作用。
T 细胞测量是一种比率，其中使用比较 CT 方法（ΔΔCT 方法）计算 FOXP3 信使核糖核酸 (mRNA) 的相对表达水平，标准化为 β-肌动蛋白。
在 3 个月的引导期和 6 个月的治疗期期间获得样品。
随机斜率模型适用于导入期和治疗期，治疗开始时有一个变化点。
分析基于变化点之后的斜率差异。
负值表示治疗期间的评分低于治疗前评分，表明 T 细胞随时间下降。
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治疗前期（治疗开始前 2 个月）、治疗期（第 1 天和第 1、2、4、6 个月）
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收集脑脊液用于细胞因子水平的未来分析
大体时间：治疗前期（治疗开始前两个月）、治疗期（第 2 个月和第 6 个月）、治疗后期（第 12 个月）
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进行腰椎穿刺 (LPs) 以收集脑脊液 (CSF)。
储存 CSF 以备将来用于表征免疫系统标志物，并进一步了解导致 ALS 疾病进展的免疫因素。
细胞因子是神经炎症的标志物，可归类为神经毒性或神经保护。
细胞因子在 ALS 进展中的作用仍未完全了解。
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治疗前期（治疗开始前两个月）、治疗期（第 2 个月和第 6 个月）、治疗后期（第 12 个月）
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收集血液用于外周血单核细胞 (PBMC) 的未来分析
大体时间：治疗前阶段（治疗开始前 2 个月）、治疗阶段（第 1 天和第 1、2、4、6 个月）、治疗后阶段（第 8 和 12 个月）
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血液被抽取并储存起来以备将来使用，以表征免疫系统标志物并进一步了解导致 ALS 疾病进展的免疫因素。
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治疗前阶段（治疗开始前 2 个月）、治疗阶段（第 1 天和第 1、2、4、6 个月）、治疗后阶段（第 8 和 12 个月）
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
合作者
调查人员
- 首席研究员：Jonathan D Glass, MD、Emory University
- 首席研究员：Christina N Fournier, MD、Emory University
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2013年10月1日
初级完成 (实际的)
2016年1月1日
研究完成 (实际的)
2016年1月1日
研究注册日期
首次提交
2013年6月19日
首先提交符合 QC 标准的
2013年6月19日
首次发布 (估计)
2013年6月24日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2017年11月6日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2017年11月2日
最后验证
2017年11月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- IRB00064218
- NIP-ALS-2013 (其他标识符：Other)
- 2013P000981 (其他标识符：Other)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
未定
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
是的
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
在美国制造并从美国出口的产品
不
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