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Immunosuppression dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA) (NIPALS2013)

2 novembre 2017 mis à jour par: Jonathan D. Glass, M.D., Emory University

Une nouvelle intervention d'immunosuppression pour le traitement de la sclérose latérale amyotrophique (SLA)

Il s'agit d'une étude multicentrique de 15 mois évaluant l'effet d'un traitement immunosuppresseur sur le taux de changement du score de l'échelle d'évaluation fonctionnelle de la SLA (révisée) (ALSFRS-R) chez jusqu'à 33 sujets atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA).

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Dans un essai de sécurité en cours sur les injections de cellules souches neurales dans la moelle épinière de patients atteints de SLA à l'Université Emory d'Atlanta, en Géorgie, un patient a démontré une nette amélioration par des mesures cliniques et électrophysiologiques objectives, une découverte inédite chez les patients atteints de SLA.

Ce patient avait une amélioration de l'ALSFRS-R de 1,4 points par mois. Dans 826 contrôles historiques du Northeast ALS Consortium (NEALS) et de la base de données Western ALS Consortium (WALS) où ALSFRS-R a été documenté à 2 visites ou plus, aucun patient n'a montré d'amélioration de l'ALSFRS comme on le voit dans ce cas. De plus, 5 patients de l'essai sur les cellules souches qui n'étaient pas sous ventilateurs mécaniques au moment de la chirurgie semblent avoir une progression de la maladie très lente par rapport aux attentes de la compréhension actuelle de l'évolution typique de la maladie. Cette observation soulève la considération d'un effet modificateur de la maladie du nouveau régime d'immunosuppression utilisé dans cet essai. De plus, étant donné que la SLA est cliniquement une maladie extraordinairement hétérogène, le diagnostic de la SLA peut représenter un groupe de troubles phénotypiquement similaires mais pathogéniquement variables. Il est possible qu'il existe un sous-ensemble de patients avec un sous-type de SLA immunosensible qui n'a pas été reconnu auparavant.

Des études récentes ont permis de mieux comprendre les mécanismes immunitaires qui contribuent à la progression de la SLA. La microglie et les lymphocytes ont à la fois des fonctions neurotoxiques et neuroprotectrices en fonction des états d'activation et des conditions physiologiques du système nerveux. Par conséquent, les immunothérapies ciblées qui suppriment proportionnellement les éléments immunitaires neurotoxiques, tout en épargnant ou en favorisant les éléments protecteurs, ont apparemment plus de potentiel pour modifier l'évolution de la maladie dans la SLA que les régimes précédemment testés. Il est postulé que le traitement d'immunosuppression administré aux patients porteurs de cellules souches peut avoir présenté des effets neuroprotecteurs en favorisant favorablement le rapport des cellules T régulatrices et d'autres médiateurs immunitaires protecteurs par rapport aux modulateurs immunitaires neurotoxiques. On espère que cet essai optimisera les chances de reproduire ces résultats et fera progresser les connaissances sur les changements complexes qui se produisent au sein du système immunitaire chez les patients atteints de SLA avant et après un traitement avec un régime immunosuppresseur.

Le critère de jugement principal sera le taux de variation de l'ALSFRS-R. Une réponse clinique sera définie comme un taux de variation de l'ALSFRS-R de +6 points sur une période de 6 mois (moyenne de variation de +1 point par mois).

Les critères de jugement secondaires incluront la capacité vitale lente (SVC), la force de préhension et la dynamométrie manuelle (HHD). Le changement du taux de progression des mesures cliniques sera surveillé pour rechercher un effet modificateur potentiel de la maladie du régime d'immunosuppression. Des marqueurs du système immunitaire du sang et du liquide céphalo-rachidien seront également étudiés.

Si une réponse clinique est observée parmi les participants à l'étude après le traitement, d'autres analyses seront menées pour explorer les effets différentiels de l'immunosuppression chez les participants atteints d'une maladie à un stade précoce et d'une maladie à un stade avancé. Afin de garantir un nombre adéquat de participants pour les analyses conditionnelles stratifiant par date d'apparition des symptômes, les participants seront recrutés en fonction de l'apparition des symptômes dans les 24 mois suivant la visite de dépistage ou plus de 24 mois avant le dépistage. Tous les participants auront le même traitement et seront traités comme un seul groupe pour les analyses des principaux résultats de l'étude.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

31

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, États-Unis, 30322
        • Emory University
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02114
        • Massachusetts General Hospital
      • Worcester, Massachusetts, États-Unis, 01655
        • University of Massachusetts Medical School

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critères d'inclusion pour les participants dont les symptômes sont apparus au cours des 24 derniers mois :

  • Patients masculins ou féminins âgés de 18 à 65 ans.
  • SLA diagnostiquée comme possible, probable, probable ou certaine, telle que définie par les critères révisés d'El Escorial.
  • Apparition des symptômes ≤ 24 mois après la visite de dépistage.
  • Un score ≥ 38 sur l'échelle d'évaluation fonctionnelle révisée de la SLA.
  • Mesure de la capacité vitale lente (SVC) > 80 % de la valeur prévue pour le sexe, la taille et l'âge au moment du dépistage.
  • Les sujets ne doivent pas avoir pris de riluzole pendant au moins 30 jours, ou être sous une dose stable de riluzole pendant au moins 30 jours, avant la visite de dépistage (les sujets naïfs de riluzole sont autorisés dans l'étude).
  • Test de tuberculose (TB) négatif dans les 3 mois suivant la visite de dépistage.
  • Sujets médicalement capables de subir une ponction lombaire (LP) tel que déterminé par l'investigateur (c'est-à-dire pas de trouble de la coagulation, d'allergie aux anesthésiques locaux ou d'infection cutanée au niveau ou à proximité du site LP).
  • Capable de fournir un consentement éclairé et de suivre les procédures d'étude.
  • Les femmes ne doivent pas pouvoir devenir enceintes (par ex. post-ménopausique, chirurgicalement stérile ou utilisant des méthodes de contraception adéquates) pendant la durée de l'étude.
  • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage et ne pas allaiter.
  • Accessibilité géographique au site d'étude.

Critères d'inclusion pour les participants dont les symptômes sont apparus plus de 24 mois avant le dépistage :

  • Patients masculins ou féminins âgés de 18 ans ou plus.
  • SLA diagnostiquée comme possible, probable, probable ou certaine, telle que définie par les critères révisés d'El Escorial.
  • Apparition des symptômes > 24 mois après la visite de dépistage.
  • Les sujets ne doivent pas avoir pris de riluzole pendant au moins 30 jours, ou être sous une dose stable de riluzole pendant au moins 30 jours, avant la visite de dépistage (les sujets naïfs de riluzole sont autorisés dans l'étude).
  • Test de tuberculose (TB) négatif dans les 3 mois suivant la visite de dépistage.
  • Sujets médicalement capables de subir une ponction lombaire (LP) tel que déterminé par l'investigateur (c'est-à-dire pas de trouble de la coagulation, d'allergie aux anesthésiques locaux ou d'infection cutanée au niveau ou à proximité du site LP).
  • Capable de fournir un consentement éclairé et de suivre les procédures d'étude.
  • Accessibilité géographique au site d'étude.
  • Les femmes ne doivent pas pouvoir devenir enceintes (par ex. post-ménopausique, chirurgicalement stérile ou utilisant des méthodes de contraception adéquates) pendant la durée de l'étude.
  • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage et ne pas allaiter.

Critère d'exclusion

  • Utilisation antérieure de basiliximab, de solumédrol, de prednisone, de tacrolimus ou de mycophénolate mofétil dans les 30 jours suivant la visite de sélection.
  • Allergie ou sensibilité connue au basiliximab, au solumédrol, à la prednisone, au tacrolimus ou au mycophénolate mofétil ou à une formulation de l'un de ces médicaments.
  • Traitement avec un médicament immunosuppresseur dans les 30 jours suivant la visite de dépistage.
  • Ulcère peptique actif.
  • Tout trouble médical qui rendrait l'immunosuppression contre-indiquée, y compris, mais sans s'y limiter, le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), la tuberculose ou des signes de cytomégalovirus actif (CMV) ou d'infection.
  • Sujets qui ont un système de stimulation du diaphragme (DPS).
  • Les femmes enceintes, qui allaitent ou qui prévoient de devenir enceintes dans les 12 prochains mois.
  • Consommation active de drogues ou d'alcool ou dépendance qui, de l'avis de l'investigateur du site, interférerait avec le respect des exigences de l'étude.
  • Utilisation de la ventilation mécanique invasive ou non invasive (y compris la pression positive continue (CPAP) ou la pression positive à deux niveaux (BiPAP)) pour toute partie de la journée ou de la nuit avant la visite de dépistage (participants présentant des symptômes apparus au cours des 24 dernières mois seulement).
  • Exposition à tout autre agent actuellement à l'étude pour le traitement des patients atteints de SLA (utilisation hors indication ou expérimentale) dans les 30 jours suivant la visite de dépistage.
  • Incapacité à mener à bien les activités de l'étude en toute sécurité à la discrétion de l'investigateur du site.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Régime d'immunosuppression
Basiliximab Méthylprednisolone Prednisone Tacrolimus Mycophénolate mofétil
Médicament: Basiliximab
20 mg, IV (dans la veine) les jours 1 et 4.
Autres noms:
  • Simulect
Médicament: Méthylprednisolone
125 mg, IV (dans la veine) le jour 1.
Autres noms:
  • Solumédrol
Médicament: Prednisone
60 mg PO (par voie orale) les jours 2 à 7, 40 mg PO les jours 8 à 14, 20 mg PO les jours 15 à 21 et 10 mg PO les jours 22 à 28.
Autres noms:
  • Deltasone
  • Orasone
Médicament: Tacrolimus
1-5 mg PO, deux fois par jour (BID) jours 2-180.
Autres noms:
  • Prograf
Médicament: Mycophénolate mofétil
500 mg PO, BID jours 2-7, 500 mg PO chaque matin et 1000 mg chaque soir, jours 8-14, 1000 mg PO BID jours 15-180.
Autres noms:
  • Cellcept

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants avec une augmentation moyenne du score ALSFRS-R d'un point par mois
Délai: Période de pré-traitement (3 mois avant le début du traitement, 2 mois avant le début du traitement et 1 mois avant le début du traitement), Période de traitement (jour 1, puis tous les mois jusqu'au mois 6)
L'échelle d'évaluation fonctionnelle de la SLA - révisée (ALSFRS-R) est une échelle d'évaluation ordinale (0 à 4) utilisée pour déterminer l'auto-évaluation par le patient SLA de sa capacité et de son besoin d'assistance dans 12 activités ou fonctions. Il s'agit d'une échelle validée, en personne et par téléphone, qui fournit un score total (le meilleur de 48) à partir de quatre sous-scores qui évaluent la parole et la déglutition (fonction bulbaire), l'utilisation des membres supérieurs (fonction cervicale), la démarche et se tourner dans son lit (fonction lombaire) et respirer (fonction respiratoire). Une réponse clinique est définie comme un taux de variation de l'ALSFRS-R de +6 points sur 6 mois (moyenne de +1 point par mois), où généralement les patients atteints de SLA ont une diminution de l'ALSFRS-R en moyenne de -1/ mois.
Période de pré-traitement (3 mois avant le début du traitement, 2 mois avant le début du traitement et 1 mois avant le début du traitement), Période de traitement (jour 1, puis tous les mois jusqu'au mois 6)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux moyen de changement des scores ALSFRS-R pendant le traitement par rapport au pré-traitement
Délai: Période de pré-traitement (3 mois avant le début du traitement, 2 mois avant le début du traitement et 1 mois avant le début du traitement), Période de traitement (jour 1, puis tous les mois jusqu'au mois 6)
L'échelle d'évaluation fonctionnelle de la SLA - révisée (ALSFRS-R) est une échelle d'évaluation ordinale (0 à 4) utilisée pour déterminer l'auto-évaluation par le patient SLA de sa capacité et de son besoin d'assistance dans 12 activités ou fonctions. Il s'agit d'une échelle validée, en personne et par téléphone, qui fournit un score total à partir de quatre sous-scores qui évaluent la parole et la déglutition (fonction bulbaire), l'utilisation des membres supérieurs (fonction cervicale), la marche et la rotation au lit (fonction lombaire). fonction), et la respiration (fonction respiratoire). Les scores totaux vont de 0 (le plus déficient) à 48 (capacité normale). L'ALSFRS-R a été mesuré pendant la période d'initiation de 3 mois et la période de traitement de 6 mois. Un modèle de pentes aléatoires a été ajusté aux périodes d'initiation et de traitement, avec un point de changement au début du traitement. L'analyse était basée sur la différence de pente après le point de changement. Une valeur négative signifie que les scores pendant le traitement étaient inférieurs aux scores avant le traitement, ce qui indique une diminution de la capacité au fil du temps.
Période de pré-traitement (3 mois avant le début du traitement, 2 mois avant le début du traitement et 1 mois avant le début du traitement), Période de traitement (jour 1, puis tous les mois jusqu'au mois 6)
Taux moyen de variation de la capacité vitale lente (SVC) pendant le traitement par rapport au prétraitement
Délai: Période de pré-traitement (3 mois avant le début du traitement, 2 mois avant le début du traitement et 1 mois avant le début du traitement), Période de traitement (jour 1, puis tous les mois jusqu'au mois 6)
La capacité vitale (VC), en pourcentage de la normale prédite, a été déterminée à l'aide de la méthode de la VC lente. SVC mesure la quantité d'air expiré après une respiration profonde. Pour ce test, les participants tiennent un embout buccal dans leur bouche, inspirent profondément et expirent autant d'air que possible. Le test a été effectué assis sur une chaise, puis répété en position allongée sur une table d'examen lors de la visite de sélection. Pour toutes les autres visites, ce test a été effectué assis sur une chaise. Ce test dure 15 à 20 minutes. La SVC a été mesurée au cours de la période d'initiation de 3 mois et de la période de traitement de 6 mois. Un modèle de pentes aléatoires a été ajusté aux périodes d'initiation et de traitement, avec un point de changement au début du traitement. L'analyse était basée sur la différence de pente après le point de changement. La SVC est un moyen de mesurer l'insuffisance respiratoire chez les personnes atteintes de SLA et la SVC diminue à mesure que la SLA progresse. Une valeur négative signifie que les scores pendant le traitement étaient inférieurs aux scores avant le traitement, indiquant une baisse au fil du temps.
Période de pré-traitement (3 mois avant le début du traitement, 2 mois avant le début du traitement et 1 mois avant le début du traitement), Période de traitement (jour 1, puis tous les mois jusqu'au mois 6)
Taux moyen de changement de la dynamométrie portative (HHD) pendant le traitement par rapport au prétraitement
Délai: Période de pré-traitement (3 mois avant le début du traitement, 2 mois avant le début du traitement et 1 mois avant le début du traitement), Période de traitement (jour 1, puis tous les mois jusqu'au mois 6)
La dynamométrie portative (HHD) est une mesure de la force musculaire et les scores diminuent à mesure que la SLA progresse. Six groupes de muscles proximaux ont été examinés bilatéralement dans les membres supérieurs et inférieurs. La moyenne et l'écart type pour chaque groupe musculaire sont établis à partir des valeurs initiales pour chaque participant. Les déterminations de force ont été converties en scores Z et moyennées pour fournir un mégascore HHD. Le score Z indique le nombre d'écarts types par rapport à la moyenne de 0. Les nombres négatifs indiquent des valeurs inférieures à la moyenne et les nombres positifs indiquent des valeurs supérieures à la moyenne. Le HHD a été mesuré pendant la période d'initiation de 3 mois et la période de traitement de 6 mois. Un modèle de pentes aléatoires a été ajusté aux périodes d'initiation et de traitement, avec un point de changement au début du traitement. L'analyse était basée sur la différence de pente après le point de changement. Une valeur négative signifie que les scores pendant le traitement étaient inférieurs aux scores avant le traitement, indiquant une diminution de la force au fil du temps.
Période de pré-traitement (3 mois avant le début du traitement, 2 mois avant le début du traitement et 1 mois avant le début du traitement), Période de traitement (jour 1, puis tous les mois jusqu'au mois 6)
Taux moyen de changement du traitement de la force de préhension par rapport au prétraitement
Délai: Période de pré-traitement (3 mois avant le début du traitement, 2 mois avant le début du traitement et 1 mois avant le début du traitement), Période de traitement (jour 1, puis tous les mois jusqu'au mois 6)
La préhension de la main a été mesurée à l'aide d'un dynamomètre approuvé par l'étude pour tester la force isométrique maximale des muscles de la main et de l'avant-bras. La force de préhension des mains gauche et droite a été analysée ensemble. La force de préhension a été mesurée au cours de la période d'initiation de 3 mois et de la période de traitement de 6 mois. Un modèle de pentes aléatoires a été ajusté aux périodes d'initiation et de traitement, avec un point de changement au début du traitement. L'analyse était basée sur la différence de pente après le point de changement. La force de préhension est une mesure de la force musculaire et diminue à mesure que la SLA progresse. Une valeur positive signifie que les scores pendant le traitement étaient plus élevés que les scores avant le traitement, indiquant une augmentation de la force de préhension au fil du temps.
Période de pré-traitement (3 mois avant le début du traitement, 2 mois avant le début du traitement et 1 mois avant le début du traitement), Période de traitement (jour 1, puis tous les mois jusqu'au mois 6)
Taux moyen de changement des sous-ensembles de lymphocytes T dans le traitement sanguin par rapport au prétraitement
Délai: Période de pré-traitement (2 mois avant le début du traitement), période de traitement (jour 1 et mois 1, 2, 4, 6)
Le sang a été prélevé pour l'acide ribonucléique (ARN) et le taux moyen de déclin des lymphocytes T au cours de la période de traitement de 6 mois par rapport à la période de prétraitement a été évalué (le sang a été prélevé deux fois au cours de la longue période de 3 mois). Le rôle précis des lymphocytes T dans la SLA est inconnu et cette étude vise à mieux comprendre le fonctionnement des lymphocytes T chez les personnes atteintes de SLA. La mesure des lymphocytes T est un rapport dans lequel les niveaux d'expression relatifs de l'acide ribonucléique messager FOXP3 (ARNm) ont été calculés à l'aide de la méthode CT comparative (méthode ΔΔCT), normalisée à la β-actine. Des échantillons ont été prélevés au cours de la période d'introduction de 3 mois et de la période de traitement de 6 mois. Un modèle de pentes aléatoires a été ajusté aux périodes d'initiation et de traitement, avec un point de changement au début du traitement. L'analyse était basée sur la différence de pente après le point de changement. Une valeur négative signifie que les scores pendant le traitement étaient inférieurs aux scores avant le traitement, indiquant un déclin des lymphocytes T au fil du temps.
Période de pré-traitement (2 mois avant le début du traitement), période de traitement (jour 1 et mois 1, 2, 4, 6)
Collecte de liquide céphalo-rachidien pour une analyse future des niveaux de cytokines
Délai: Période de pré-traitement (deux mois avant le début du traitement), période de traitement (mois 2 et 6), période de post-traitement (mois 12)
Des ponctions lombaires (PL) ont été réalisées pour recueillir le liquide céphalo-rachidien (LCR). Le LCR est mis en banque pour une utilisation future afin de caractériser les marqueurs du système immunitaire et d'approfondir la compréhension des facteurs immunitaires qui contribuent à la progression de la maladie dans la SLA. Les cytokines sont des marqueurs de la neuroinflammation et peuvent être classées comme neurotoxiques ou neuroprotectrices. Le rôle que jouent les cytokines dans la progression de la SLA n'est pas encore entièrement compris.
Période de pré-traitement (deux mois avant le début du traitement), période de traitement (mois 2 et 6), période de post-traitement (mois 12)
Collecte de sang pour une analyse future des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC)
Délai: Période de pré-traitement (2 mois avant le début du traitement), période de traitement (jour 1 et mois 1, 2, 4, 6), période de post-traitement (mois 8 et 12)
Du sang a été prélevé et mis en banque pour une utilisation future afin de caractériser les marqueurs du système immunitaire et d'approfondir la compréhension des facteurs immunitaires qui contribuent à la progression de la maladie dans la SLA.
Période de pré-traitement (2 mois avant le début du traitement), période de traitement (jour 1 et mois 1, 2, 4, 6), période de post-traitement (mois 8 et 12)

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Emory University

Collaborateurs

ALS Association

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Jonathan D Glass, MD, Emory University
  • Chercheur principal: Christina N Fournier, MD, Emory University

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 octobre 2013

Achèvement primaire (Réel)

1 janvier 2016

Achèvement de l'étude (Réel)

1 janvier 2016

Dates d'inscription aux études

Première soumission

19 juin 2013

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

19 juin 2013

Première publication (Estimation)

24 juin 2013

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

6 novembre 2017

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

2 novembre 2017

Dernière vérification

1 novembre 2017

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • IRB00064218
  • NIP-ALS-2013 (Autre identifiant: Other)
  • 2013P000981 (Autre identifiant: Other)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Indécis

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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