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Imunossupressão na Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) (NIPALS2013)

2 de novembro de 2017 atualizado por: Jonathan D. Glass, M.D., Emory University

Uma nova intervenção de imunossupressão para o tratamento da esclerose lateral amiotrófica (ALS)

Este é um estudo multicêntrico de 15 meses avaliando o efeito do tratamento de imunossupressão na taxa de alteração na pontuação da Escala de Avaliação Funcional da ALS (Revisada) (ALSFRS-R) em até 33 indivíduos com Esclerose Lateral Amiotrófica (ALS).

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Em um estudo de segurança em andamento de injeções de células-tronco neurais na medula espinhal de pacientes com ELA na Emory University, Atlanta, Geórgia, um paciente demonstrou clara melhora por meio de medidas clínicas e eletrofisiológicas objetivas, um achado inédito em pacientes com ELA.

Este paciente teve uma melhora no ALSFRS-R de 1,4 pontos por mês. Em 826 controles históricos do banco de dados do Northeast ALS Consortium (NEALS) e do Western ALS Consortium (WALS) onde ALSFRS-R foi documentado em 2 ou mais visitas, não houve pacientes que mostraram melhora em ALSFRS como visto neste caso. Além disso, 5 pacientes no estudo com células-tronco que não estavam em ventiladores mecânicos no momento da cirurgia parecem ter uma progressão muito lenta da doença em comparação com a expectativa da compreensão atual do curso típico da doença. Esta observação levanta a consideração de um efeito modificador da doença do novo regime de imunossupressão usado neste estudo. Além disso, dado que a ELA é clinicamente uma doença extraordinariamente heterogênea, o diagnóstico de ELA pode representar um grupo de distúrbios fenotipicamente semelhantes, mas patologicamente variáveis. É possível que exista um subconjunto de pacientes com um subtipo de ELA imunorresponsivo que não tenha sido previamente reconhecido.

Estudos recentes têm promovido a compreensão dos mecanismos imunológicos que contribuem para a progressão da ELA. A micróglia e os linfócitos têm funções neurotóxicas e neuroprotetoras, dependendo dos estados de ativação e das condições fisiológicas do sistema nervoso. Portanto, as imunoterapias direcionadas que suprimem proporcionalmente os elementos imunes neurotóxicos, enquanto poupam ou promovem elementos protetores, aparentemente têm mais potencial para modificar o curso da doença na ELA do que os regimes testados anteriormente. Postula-se que o tratamento de imunossupressão administrado aos pacientes com células-tronco pode ter exibido efeitos neuroprotetores ao promover favoravelmente a proporção de células T reguladoras e outros mediadores imunes protetores em relação aos moduladores imunes neurotóxicos. Espera-se que este estudo otimize a chance de replicar esses achados e avance no conhecimento sobre as complexas mudanças que ocorrem no sistema imunológico em pacientes com ELA antes e após o tratamento com um regime de imunossupressão.

A medida de resultado primário será a taxa de mudança de ALSFRS-R. Uma resposta clínica será definida como uma taxa de alteração de ALSFRS-R de +6 pontos durante um período de 6 meses (média de alteração de +1 ponto por mês).

As medidas de resultados secundários incluirão capacidade vital lenta (SVC), força de preensão e dinamometria manual (HHD). A mudança na taxa de progressão nas medidas clínicas será monitorada para procurar um potencial efeito modificador da doença do regime de imunossupressão. Marcadores do sistema imunológico no sangue e líquido cefalorraquidiano também serão estudados.

Se uma resposta clínica for observada entre os participantes do estudo após o tratamento, análises adicionais serão realizadas para explorar quaisquer efeitos diferenciais da imunossupressão em participantes com doença em estágio inicial e doença em estágio avançado. Para garantir um número adequado de participantes para análises condicionais estratificadas por data de início dos sintomas, os participantes serão inscritos com base no início dos sintomas dentro de 24 meses da visita de triagem ou mais de 24 meses antes da triagem. Todos os participantes terão o mesmo tratamento e serão tratados como um único grupo para a análise dos principais resultados do estudo.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

31

Estágio

  • Fase 2

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
        • Emory University
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02114
        • Massachusetts General Hospital
      • Worcester, Massachusetts, Estados Unidos, 01655
        • University of Massachusetts Medical School

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critérios de inclusão para participantes com início dos sintomas nos últimos 24 meses:

  • Pacientes do sexo masculino ou feminino de 18 a 65 anos de idade.
  • ELA diagnosticada como possível, provável, provável ou definitiva com base em laboratório, conforme definido pelos Critérios El Escorial revisados.
  • Início dos sintomas ≤ 24 meses a partir da consulta de triagem.
  • Uma pontuação de ≥38 na Escala de Classificação Funcional da ELA Revisada.
  • A capacidade vital lenta (SVC) mede >80% do previsto para sexo, altura e idade na triagem.
  • Os indivíduos não devem ter tomado riluzol por pelo menos 30 dias, ou estar em uma dose estável de riluzol por pelo menos 30 dias, antes da visita de triagem (indivíduos virgens de riluzol são permitidos no estudo).
  • Teste de tuberculose (TB) negativo dentro de 3 meses da visita de triagem.
  • Indivíduos medicamente capazes de se submeter à punção lombar (LP) conforme determinado pelo investigador (ou seja, sem distúrbio hemorrágico, alergia a anestésicos locais ou infecção de pele no local ou próximo ao local da LP).
  • Capaz de fornecer consentimento informado e seguir os procedimentos do estudo.
  • As mulheres não devem poder engravidar (p. pós-menopausa, cirurgicamente estéreis ou usando métodos anticoncepcionais adequados) durante o estudo.
  • As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na triagem e não amamentar.
  • Acessibilidade geográfica ao local de estudo.

Critérios de inclusão para participantes com início dos sintomas há mais de 24 meses antes da triagem:

  • Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade igual ou superior a 18 anos.
  • ELA diagnosticada como possível, provável, provável ou definitiva com base em laboratório, conforme definido pelos Critérios El Escorial revisados.
  • Início dos sintomas > 24 meses a partir da visita de triagem.
  • Os indivíduos não devem ter tomado riluzol por pelo menos 30 dias, ou estar em uma dose estável de riluzol por pelo menos 30 dias, antes da visita de triagem (indivíduos virgens de riluzol são permitidos no estudo).
  • Teste de tuberculose (TB) negativo dentro de 3 meses da visita de triagem.
  • Indivíduos medicamente capazes de se submeter à punção lombar (LP) conforme determinado pelo investigador (ou seja, sem distúrbio hemorrágico, alergia a anestésicos locais ou infecção de pele no local ou próximo ao local da LP).
  • Capaz de fornecer consentimento informado e seguir os procedimentos do estudo.
  • Acessibilidade geográfica ao local de estudo.
  • As mulheres não devem poder engravidar (p. pós-menopausa, cirurgicamente estéreis ou usando métodos anticoncepcionais adequados) durante o estudo.
  • As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na triagem e não amamentar.

Critério de exclusão

  • Uso prévio de basiliximab, solumedrol, prednisona, tacrolimus ou micofenolato de mofetil dentro de 30 dias da visita de triagem.
  • Alergia ou sensibilidade conhecida a basiliximab, solumedrol, prednisona, tacrolimus ou micofenolato de mofetil ou uma formulação de um desses medicamentos.
  • Tratamento com um medicamento imunossupressor dentro de 30 dias da visita de triagem.
  • Úlcera péptica ativa.
  • Qualquer distúrbio médico que tornaria a imunossupressão contraindicada, incluindo, entre outros, vírus da imunodeficiência humana (HIV), tuberculose ou evidência de citomegalovírus ativo (CMV) ou infecção.
  • Indivíduos que possuem um sistema de estimulação do diafragma (DPS).
  • Mulheres grávidas, amamentando ou planejando engravidar nos próximos 12 meses.
  • Uso ou dependência ativa de drogas ou álcool que, na opinião do investigador do centro, interferiria na adesão aos requisitos do estudo.
  • Uso de ventilação mecânica invasiva ou não invasiva (incluindo Pressão Positiva Contínua nas Vias Aéreas (CPAP) ou Pressão Positiva Bilevel nas Vias Aéreas (BiPAP)) para qualquer parte do dia ou da noite anterior à Visita de Triagem (participantes com início dos sintomas nas últimas 24 meses apenas).
  • Exposição a qualquer outro agente atualmente sob investigação para o tratamento de pacientes com ELA (uso off-label ou experimental) dentro de 30 dias da visita de triagem.
  • Incapacidade de concluir com segurança as atividades do estudo com base no critério do investigador do centro.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Regime de imunossupressão
Basiliximab Metilprednisolona Prednisona Tacrolimus Micofenolato de mofetil
Medicamento: Basiliximabe
20 mg, IV (na veia) no dia 1 e 4.
Outros nomes:
  • Simulect
Medicamento: Metilprednisolona
125 mg, IV (na veia) no dia 1.
Outros nomes:
  • Solumedrol
Medicamento: Prednisona
60 mg PO (por via oral) nos dias 2-7, 40 mg PO dias 8-14, 20 mg PO dias 15-21 e 10 mg PO dias 22-28.
Outros nomes:
  • Deltasona
  • Orasone
Medicamento: Tacrolimo
1-5 mg PO, duas vezes ao dia (BID) dias 2-180.
Outros nomes:
  • Prograf
Medicamento: Micofenolato de mofetil
500 mg PO, BID dias 2-7, 500 mg PO todas as manhãs e 1000 mg todas as noites, dias 8-14, 1000 mg PO BID dias 15-180.
Outros nomes:
  • Cellcept

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Número de participantes com um aumento médio na pontuação ALSFRS-R de um ponto por mês
Prazo: Período Pré-Tratamento (3 meses antes do início do tratamento, 2 meses antes do início do tratamento e 1 mês antes do início do tratamento), Período de Tratamento (Dia 1 e depois mensalmente até o Mês 6)
A Escala de Classificação Funcional da ELA - Revisada (ALSFRS-R) é uma escala de classificação ordinal (0 a 4) usada para determinar a autoavaliação do paciente com ELA de sua capacidade e necessidade de assistência em 12 atividades ou funções. Esta é uma escala validada, tanto pessoalmente quanto por telefone, que fornece uma pontuação total (melhor de 48) de quatro sub-pontuações que avaliam fala e deglutição (função bulbar), uso de extremidades superiores (função cervical), marcha e virar na cama (função lombar) e respirar (função respiratória). Uma resposta clínica é definida como uma taxa de alteração de ALSFRS-R de +6 pontos ao longo de 6 meses (média de +1 ponto por mês), onde normalmente os pacientes com ELA apresentam um declínio em ALSFRS-R em uma média de -1/ mês.
Período Pré-Tratamento (3 meses antes do início do tratamento, 2 meses antes do início do tratamento e 1 mês antes do início do tratamento), Período de Tratamento (Dia 1 e depois mensalmente até o Mês 6)

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Taxa média de alteração das pontuações ALSFRS-R durante o tratamento em comparação com o pré-tratamento
Prazo: Período Pré-Tratamento (3 meses antes do início do tratamento, 2 meses antes do início do tratamento e 1 mês antes do início do tratamento), Período de Tratamento (Dia 1 e depois mensalmente até o Mês 6)
A Escala de Classificação Funcional da ELA - Revisada (ALSFRS-R) é uma escala de classificação ordinal (0 a 4) usada para determinar a autoavaliação do paciente com ELA de sua capacidade e necessidade de assistência em 12 atividades ou funções. Esta é uma escala validada, tanto pessoalmente quanto por telefone, que fornece uma pontuação total de quatro sub-pontuações que avaliam fala e deglutição (função bulbar), uso de extremidades superiores (função cervical), marcha e virar na cama (função lombar função) e respiração (função respiratória). As pontuações totais variam de 0 (mais prejudicado) a 48 (capacidade normal). ALSFRS-R foi medido durante o período inicial de 3 meses e o período de tratamento de 6 meses. Um modelo de inclinações aleatórias foi ajustado para os períodos de introdução e tratamento, com um ponto de mudança quando o tratamento começou. A análise foi baseada na diferença de inclinação após o ponto de mudança. Um valor negativo significa que as pontuações durante o tratamento foram menores do que as pontuações pré-tratamento, indicando um declínio na capacidade ao longo do tempo.
Período Pré-Tratamento (3 meses antes do início do tratamento, 2 meses antes do início do tratamento e 1 mês antes do início do tratamento), Período de Tratamento (Dia 1 e depois mensalmente até o Mês 6)
Taxa média de alteração da capacidade vital lenta (SVC) durante o tratamento em comparação com o pré-tratamento
Prazo: Período Pré-Tratamento (3 meses antes do início do tratamento, 2 meses antes do início do tratamento e 1 mês antes do início do tratamento), Período de Tratamento (Dia 1 e depois mensalmente até o Mês 6)
A capacidade vital (VC), percentual do normal previsto, foi determinada usando o método de VC lento. A SVC mede a quantidade de ar exalado após uma respiração profunda. Para este teste, os participantes seguram um bocal na boca, inspiram profundamente e expiram o máximo de ar que conseguem. O teste foi feito sentado em uma cadeira e depois repetido deitado em uma mesa de exame na Visita de Triagem. Para todas as outras visitas, este teste foi feito sentado em uma cadeira. Este teste leva de 15 a 20 minutos. A CVL foi medida durante o período de 3 meses e o período de tratamento de 6 meses. Um modelo de inclinações aleatórias foi ajustado para os períodos de introdução e tratamento, com um ponto de mudança quando o tratamento começou. A análise foi baseada na diferença de inclinação após o ponto de mudança. A SVC é uma forma de medir a insuficiência respiratória em pessoas com ELA e a SVC diminui à medida que a ELA progride. Um valor negativo significa que os escores durante o tratamento foram menores do que os escores pré-tratamento, indicando um declínio ao longo do tempo.
Período Pré-Tratamento (3 meses antes do início do tratamento, 2 meses antes do início do tratamento e 1 mês antes do início do tratamento), Período de Tratamento (Dia 1 e depois mensalmente até o Mês 6)
Taxa média de alteração da dinamometria portátil (HHD) durante o tratamento em comparação com o pré-tratamento
Prazo: Período Pré-Tratamento (3 meses antes do início do tratamento, 2 meses antes do início do tratamento e 1 mês antes do início do tratamento), Período de Tratamento (Dia 1 e depois mensalmente até o Mês 6)
A dinamometria manual (HHD) é uma medida da força muscular e as pontuações diminuem à medida que a ELA progride. Seis grupos musculares proximais foram examinados bilateralmente nas extremidades superiores e inferiores. A média e o desvio padrão para cada grupo muscular são estabelecidos a partir dos valores iniciais de cada participante. As determinações de força foram convertidas em escores Z e calculadas a média para fornecer um megascore HHD. O escore Z indica o número de desvios padrão da média de 0. Números negativos indicam valores inferiores à média e números positivos indicam valores superiores à média. A HHD foi medida durante o período inicial de 3 meses e o período de tratamento de 6 meses. Um modelo de inclinações aleatórias foi ajustado para os períodos de introdução e tratamento, com um ponto de mudança quando o tratamento começou. A análise foi baseada na diferença de inclinação após o ponto de mudança. Um valor negativo significa que as pontuações durante o tratamento foram menores do que as pontuações pré-tratamento, indicando um declínio na força ao longo do tempo.
Período Pré-Tratamento (3 meses antes do início do tratamento, 2 meses antes do início do tratamento e 1 mês antes do início do tratamento), Período de Tratamento (Dia 1 e depois mensalmente até o Mês 6)
Taxa média de mudança no tratamento de força de preensão em comparação com o pré-tratamento
Prazo: Período Pré-Tratamento (3 meses antes do início do tratamento, 2 meses antes do início do tratamento e 1 mês antes do início do tratamento), Período de Tratamento (Dia 1 e depois mensalmente até o Mês 6)
A preensão manual foi medida usando um dinamômetro aprovado pelo estudo para testar a força isométrica máxima dos músculos da mão e do antebraço. A força de preensão das mãos esquerda e direita foi analisada em conjunto. A força de preensão foi medida durante o período inicial de 3 meses e o período de tratamento de 6 meses. Um modelo de inclinações aleatórias foi ajustado aos períodos de introdução e tratamento, com um ponto de mudança no início do tratamento. A análise foi baseada na diferença de inclinação após o ponto de mudança. A força de preensão é uma medida da força muscular e diminui à medida que a ELA progride. Um valor positivo significa que as pontuações durante o tratamento foram maiores do que as pontuações pré-tratamento, indicando um aumento na força de preensão ao longo do tempo.
Período Pré-Tratamento (3 meses antes do início do tratamento, 2 meses antes do início do tratamento e 1 mês antes do início do tratamento), Período de Tratamento (Dia 1 e depois mensalmente até o Mês 6)
Taxa média de alteração de subconjuntos de células T no tratamento de sangue em comparação com o pré-tratamento
Prazo: Período Pré-Tratamento (2 meses antes do início do tratamento), Período de Tratamento (Dia 1 e Meses 1, 2, 4, 6)
O sangue foi coletado para ácido ribonucleico (RNA) e a taxa média de declínio das células T durante o período de tratamento de 6 meses em comparação com o período de pré-tratamento foi avaliada (o sangue foi coletado duas vezes durante o período de 3 meses). O papel preciso que as células T têm na ELA é desconhecido e este estudo visa aprofundar a compreensão de como as células T operam em pessoas com ELA. A medição de células T é uma razão em que os níveis de expressão relativa do ácido ribonucleico mensageiro FOXP3 (mRNA) foram calculados usando o método CT comparativo (método ΔΔCT), normalizando para β-actina. As amostras foram obtidas durante o período inicial de 3 meses e o período de tratamento de 6 meses. Um modelo de inclinações aleatórias foi ajustado para os períodos de introdução e tratamento, com um ponto de mudança quando o tratamento começou. A análise foi baseada na diferença de inclinação após o ponto de mudança. Um valor negativo significa que as pontuações durante o tratamento foram menores do que as pontuações pré-tratamento, indicando um declínio nas células T ao longo do tempo.
Período Pré-Tratamento (2 meses antes do início do tratamento), Período de Tratamento (Dia 1 e Meses 1, 2, 4, 6)
Coleta de Líquido Cefalorraquidiano para Análise Futura dos Níveis de Citocinas
Prazo: Período Pré-Tratamento (dois meses antes do início do tratamento), Período de Tratamento (Meses 2 e 6), Período Pós-Tratamento (Mês 12)
Punções lombares (LPs) foram realizadas para coleta de líquido cefalorraquidiano (LCR). O CSF é armazenado para uso futuro para caracterizar marcadores do sistema imunológico e para aprofundar a compreensão dos fatores imunológicos que contribuem para a progressão da doença na ELA. As citocinas são marcadores de neuroinflamação e podem ser categorizadas como neurotóxicas ou neuroprotetoras. O papel que as citocinas desempenham na progressão da ELA ainda não é totalmente compreendido.
Período Pré-Tratamento (dois meses antes do início do tratamento), Período de Tratamento (Meses 2 e 6), Período Pós-Tratamento (Mês 12)
Coleta de Sangue para Análise Futura de Células Mononucleares de Sangue Periférico (PBMCs)
Prazo: Período Pré-Tratamento (2 meses antes do início do tratamento), Período de Tratamento (Dia 1 e Meses 1, 2, 4, 6), Período Pós-Tratamento (Meses 8 e 12)
O sangue foi coletado e armazenado para uso futuro, a fim de caracterizar os marcadores do sistema imunológico e aprofundar a compreensão dos fatores imunológicos que contribuem para a progressão da doença na ELA.
Período Pré-Tratamento (2 meses antes do início do tratamento), Período de Tratamento (Dia 1 e Meses 1, 2, 4, 6), Período Pós-Tratamento (Meses 8 e 12)

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Emory University

Colaboradores

ALS Association

Investigadores

  • Investigador principal: Jonathan D Glass, MD, Emory University
  • Investigador principal: Christina N Fournier, MD, Emory University

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Links úteis

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo

1 de outubro de 2013

Conclusão Primária (Real)

1 de janeiro de 2016

Conclusão do estudo (Real)

1 de janeiro de 2016

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

19 de junho de 2013

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

19 de junho de 2013

Primeira postagem (Estimativa)

24 de junho de 2013

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

6 de novembro de 2017

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

2 de novembro de 2017

Última verificação

1 de novembro de 2017

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • IRB00064218
  • NIP-ALS-2013 (Outro identificador: Other)
  • 2013P000981 (Outro identificador: Other)

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

Indeciso

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

produto fabricado e exportado dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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