使用 [18F]XTRA 对健康和疾病中的丘脑外 α4β2-烟碱乙酰胆碱受体进行 PET 成像

目前，只有三种放射性示踪剂（2-[18F]FA、6-[18F]FA 和 [18F]AZAN）可用于使用 PET 成像研究人脑中的 α4β2-烟碱型乙酰胆碱受体 (α4β2-nAChR)。 2-[18F] FA、6-[18F] FA 和 ([18F] AZAN 的一个关键问题是丘脑外 (ET) 区域的低结合电位 (BP)，包括受体密度低于受体密度的海马体、皮质和尾状核丘脑。 ET-α4β2-nAChRs (ET-nAChR) 成像的重要性已从 ET-nAChRs（但不是丘脑 nAChR）在神经退行性疾病和精神分裂症中密度改变的尸检证明中显现出来。 ET-nAChR 的 PET 成像可能被证明可用于检测早期变化和跟踪神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的功能恶化。 此外，ET-nAChR 的 PET 成像可能允许研究和开发作用于乙酰胆碱系统的新疗法。

目前可用的 nAChR 放射性配体的成像缺陷已经启动了几个研究小组开发具有更大结合潜力的放射性配体。 研究人员的新放射配体 [18F](-)-JHU86428 ([18F]XTRA) 的可用临床前数据表明，这种放射配体在 α4β2-nAChR 定量 PET 成像方面优于 2-[18F]FA (Gao, J. 医学。 化学，2008）。 在狒狒 PET 研究中，与 2-[18F]FA 相比，[18F]XTRA 表现出大脑吸收增加 200%，BP 增加 300%，并在皮层区域大约 1.5 小时内达到稳态，而 2-[18F]FA 则为 6-8 小时。 与 2-FA 相比，体外结合测定显示 XTRA 具有更大的结合亲和力和类似的 nAChR 亚型选择性。 两种配体都选择性地与哺乳动物大脑中主要的 nAChR 亚型 β2 亚型结合，并且在神经节 α3β4-nAChR 上显示出很小的结合亲和力。

当前计划的人体方案将用于 (1) 确定大脑分布（大脑摄取）并测试 [18F]XTRA 大脑 PET 扫描的可重复性（在测试-再测试设计中）以验证放射性配体； (2) 对健康人类受试者单次静脉注射 [18F]XTRA 的暴露产生全身和内脏器官辐射吸收剂量的估计； (3) 确定 [18F]XTRA 在阿尔茨海默病患者中的脑分布。