Imágenes PET de receptores de acetilcolina nicotínicos α4β2 extratalámicos en salud y enfermedad con [18F]XTRA

Actualmente, solo tres radiotrazadores (2-[18F]FA, 6-[18F]FA y [18F]AZAN) están disponibles para estudiar los receptores de acetilcolina nicotínicos α4β2 (α4β2-nAChR) en el cerebro humano mediante imágenes PET. Un problema crucial para 2-[18F] FA, 6-[18F] FA y ([18F] AZAN es el bajo potencial de unión (BP) en las regiones extratalámicas (ET), incluido el hipocampo, la corteza y el caudado, que tienen densidades de receptores más bajas que el tálamo. La importancia de obtener imágenes de ET-α4β2-nAChR (ET-nAChR) surgió de la demostración post mortem de densidades alteradas de ET-nAChR (pero no de nAChR talámico) en enfermedades neurodegenerativas y esquizofrenia. Las imágenes PET de ET-nAChR pueden resultar útiles tanto para detectar cambios tempranos como para seguir el deterioro funcional en enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer. Además, las imágenes PET de ET-nAChR pueden permitir la investigación y el desarrollo de nuevas terapias que actúen sobre el sistema de acetilcolina.

Los inconvenientes de obtención de imágenes de los radioligandos nAChR actualmente disponibles han iniciado el desarrollo de radioligandos con mayor potencial de unión por parte de varios grupos de investigación. Los datos preclínicos disponibles sobre el nuevo radioligando [18F](-)-JHU86428 ([18F]XTRA) de los investigadores sugieren que este radioligando es superior al 2-[18F]FA para la obtención de imágenes PET cuantitativas de α4β2-nAChR (Gao, J.Med. Química, 2008). En estudios PET con babuinos, [18F]XTRA muestra una captación cerebral un 200 % mayor, PA un 300 % más alta y alcanza el estado estacionario en aproximadamente 1,5 h en las regiones corticales después de la administración en bolo frente a las 6-8 h para 2-[18F]FA. Los ensayos de unión in vitro muestran una mayor afinidad de unión de XTRA y una selectividad de subtipo de nAChR similar en comparación con 2-FA. Ambos ligandos se unen selectivamente con los subtipos β2 que son subtipos de nAChR predominantes en el cerebro de los mamíferos y muestran poca afinidad de unión en α3β4-nAChR ganglionar.

El protocolo humano planificado actual se llevará a cabo para (1) determinar la distribución del cerebro (captación del cerebro) y probar la reproducibilidad (en el diseño de prueba-reprueba) de las exploraciones PET cerebrales [18F]XTRA para la validación del radioligando; (2) generar estimaciones de las dosis absorbidas de radiación en todo el cuerpo y los órganos internos a partir de la exposición a administraciones intravenosas únicas de [18F]XTRA en sujetos humanos sanos; y (3) determinar la distribución cerebral de [18F]XTRA en pacientes con enfermedad de Alzheimer.