PET-avbildning av extratalamiska α4β2-nikotinacetylkolinreceptorer vid hälsa och sjukdom med [18F]XTRA

För närvarande finns endast tre radiospårämnen, (2-[18F]FA, 6-[18F]FA och [18F]AZAN), tillgängliga för att studera α4β2-nikotinacetylkolinreceptorer (α4β2-nAChR) i mänsklig hjärna med hjälp av PET-avbildning. Ett avgörande problem för 2-[18F] FA, 6-[18F] FA och ([18F] AZAN är låg bindningspotential (BP) i extratalamiska (ET) regioner, inklusive hippocampus, cortex och caudat som har lägre receptordensiteter än talamus. Vikten av att avbilda ET-α4β2-nAChRs (ET-nAChR) har framkommit från obduktionsdemonstrationen av förändrade densiteter av ET-nAChRs (men inte talamus nAChR) vid neurodegenerativa sjukdomar och schizofreni. PET-avbildning av ET-nAChR kan visa sig vara användbar för att både upptäcka tidiga förändringar och följa funktionell försämring av neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers sjukdom. Dessutom kan PET-avbildning av ET-nAChR möjliggöra undersökning och utveckling av nya terapier som verkar på acetylkolinsystemet.

De avbildande nackdelarna med de för närvarande tillgängliga nAChR-radioliganderna har initierat utvecklingen av radioligander med större bindningspotential av flera forskargrupper. De tillgängliga prekliniska data om utredarnas nya radioligand [18F](-)-JHU86428 ([18F]XTRA) tyder på att denna radioligand är överlägsen 2-[18F]FA för kvantitativ PET-avbildning av α4β2-nAChR (Gao, J. Med. Chem, 2008). I babian PET-studier uppvisar [18F]XTRA 200 % högre upptag i hjärnan, 300 % högre blodtryck och når steady-state på cirka 1,5 timmar i kortikala regioner efter bolusadministrering jämfört med 6-8 timmar för 2-[18F]FA. Bindningsanalyser in vitro visar större bindningsaffinitet för XTRA och liknande selektivitet av nAChR-subtyp i jämförelse med 2-FA. Båda liganderna binder selektivt till β2-subtyperna som är dominerande nAChR-subtyper i däggdjurshjärnan och uppvisar liten bindningsaffinitet vid ganglionisk α3β4-nAChR.

Det nuvarande planerade mänskliga protokollet kommer att genomföras för att (1) bestämma hjärnfördelning (hjärnupptag) och testa reproducerbarheten (i test-omtestdesign) för [18F]XTRA hjärn-PET-skanningar för validering av radioliganden; (2) generera uppskattningar av strålningsabsorberade doser av hela kroppen och inre organ från exponering för enstaka intravenös administrering av [18F]XTRA hos friska människor; och (3) bestämma hjärnfördelningen av [18F]XTRA hos patienter med Alzheimers sjukdom.