非 ST 段抬高急性冠状动脉综合征冠状动脉旁路手术患者的保守无创与常规有创管理 (CABG-ACS)

背景：冠状动脉旁路移植术 (CABG) 手术在 NHS 和世界范围内普遍进行，其依据是优于药物治疗的历史证据以及较近期的优于经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 的证据。 根据心胸外科医师协会和英国心血管介入协会的国家审计数据，英国已经进行了超过 100 万例 CABG 手术，自 1994 年以来每年进行 20,000-25,000 例手术。 尽管每年进行的孤立 CABG 手术的数量略有下降（例如 2010 年 17,822 例），CABG 联合瓣膜手术有所增加。 由于 CABG 后的 5 年生存率约为 90%，因此在英国有数十万先前接受过 CABG 的患者可能还活着。 然而，闭塞性静脉移植物疾病在手术后 12 个月内影响约 10% 的患者，到 10 年时至少影响三分之二的患者。 此外，自身冠状动脉中的疾病也可能恶化。 因此，尽管静脉移植闭塞最初可能是亚临床的，但大多数患者最终会复发心绞痛，到 12 年时近三分之二的患者需要重复血运重建（几乎总是通过 PCI）。 此外，当对这些患者进行 PCI 时，由于再狭窄，长期的临床结果很差。

鉴于英国有大量的 CABG 幸存者，而且他们的临床管理很复杂，他们的心脏病发病率和死亡率对 NHS 医院来说是一个越来越大的挑战。

在英国，胸痛是最常见的入院原因，超过十分之一的疑似急性心肌梗死 (MI) 入院患者有既往 CABG 史和非 ST 段抬高急性冠脉综合征 (NSTE-ACS) 患者既往史CABG 住院时间比没有 CABG 病史的人长。 根据心肌缺血国家审计项目 (MINAP)，2009/2010 年英格兰和威尔士有 47,162 名患者因 NSTE-ACS 入院，其中约 5000 名患者既往接受过 CABG。 2009/2010 年英国所有 NSTE-ACS 患者的中位 30 天死亡率约为 7.5%，CABG 患者的临床结果比之前未接受过 CABG 的患者差得多。 然而，由于先前的 CABG 状态不是死亡率的独立预测因子，因此预后决定因素是多因素的，并且受年龄和合并症的强烈影响。

对于因 NSTE-ACS 住院的有症状的 CABG 患者，缺乏重要的证据来指导临床决策。 首先，大多数 ACS 治疗策略的临床试验都排除了既往接受过 CABG 的患者。 关键临床试验专门比较了不稳定冠状动脉综合征的侵入性和保守性治疗，包括心肌梗死溶栓治疗 (TIMI) IIIb、冠状动脉疾病不稳定期间的 Fragmin (FRISC) II、阿格拉司他治疗心绞痛和确定治疗成本侵入性或保守策略 (TACTICS)-TIMI 18 和心绞痛随机干预治疗 (RITA) 3 排除了既往进行过 CABG 的患者，这意味着缺乏关于哪种治疗策略最适合该患者组的证据。 在没有试验数据的情况下，临床医生的指南基于观察性研究、亚组分析和专家意见（证据水平 C）。 根据英国国家临床卓越研究所 (NICE) 临床指南 94，“在缺乏更多研究的情况下，达成共识的专家意见是最好的。” 尽管急性缺血的 CABG 患者通常采用侵入性治疗，但血管造影通常不会导致血运重建。 PCI，甚至重复 CABG，在技术上具有挑战性，并发症很常见且长期结果不佳。 对于静脉移植物中的重复 PCI 尤其如此。 总体而言，对既往接受过 CABG 的患者进行侵入性管理在技术上具有挑战性，并且健康结果受手术有效性和并发症（安全性）的影响。 由于晚期自身冠状动脉和移植物疾病以及合并症，手术成功更难实现，这意味着手术不太可能成功，并且存在并发症和不良事件的风险（例如 中风）比平均水平高三四倍。 由于内乳移植物几乎总是通畅的，因此很少进行重做手术，因为胸骨切开术可能会损坏乳腺移植物（这可能是危及生命的并发症）并且目前的指南推荐 PCI，除非乳腺移植物被闭塞。

许多临床医生采用的常规侵入性方法在日常临床实践中的有效性受到质疑，因为急性和长期结果比没有先前 CABG 的患者差得多。 与指数手术相比，重做 CABG 中的 PCI 死亡风险高四倍，与 PCI 相关的并发症包括出血、中风和造影剂肾病。 与经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 相比，重做 CABG 带来的风险要高得多。 总体而言，年龄增长和合并症是长期结果的常见和关键驱动因素。 静脉移植或自体血管疾病 PCI 后的结果很差。 例如，在威尔士，在 CABG 后接受 PCI 的 161 名患者中，14% 的患者在 13 个月时发生了不良心脏事件（主要与重复 PCI (12%) 相关）。 在整个英国，1999/2000 年实施的 33,652 例 PCI 中，907 例 (2.7%) 是在既往接受过 CABG 的患者中进行的。 只有十分之一的手术被报告为成功，分别有 1.3% 和 1.0% 的患者经历了住院 MI 或死亡。 十年后 (2009/2010)，接受 PCI 的所有患者中有 8.4% 有既往 CABG 病史，并且与手术相关的结果仍然令人失望地相似（十分之一的手术不成功，院内死亡率 (1.0%)，30 天死亡率 1.5%)。

相比之下，当代最佳药物疗法对既往 CABG 患者的疗效至少与既往未接受 CABG 的患者一样好。 此外，药物治疗与手术相关并发症无关，可能比侵入性治疗更安全。 与血运重建试验相反，既往进行过 CABG 的患者通常不会被排除在当代药物试验之外（例如 PLATO) 以及对既往 CABG 患者进行二级预防药物治疗的证据相当可靠。 事实上，一些治疗试验专门针对 CABG 术后患者，并表明他汀类药物治疗可减轻移植物疾病的进展并改善患者预后。 在既往接受过 CABG 治疗的 ACS 患者中，通过现代抗血小板药物疗法的治疗也改善了健康结果。 新的循证药物不断涌现，包括更有效的抗血小板药物（如替格瑞洛和普拉格雷）和更安全的抗凝剂（如磺达肝素）。 我们的策略还基于最佳抗缺血疗法的使用，包括临床适用的新药，如伊伐布雷定。

与急性缺血 CABG 患者管理相关的实践和不确定性：由于大多数既往 CABG 和急性 NSTE-ACS 患者将是中高风险，因此大多数患者将根据指南建议考虑进行有创管理。 登记表明，侵入性管理仅发生在英国和国外约一半的这些患者中，血运重建仅发生在约一半接受血管造影的患者中。 事实上，先前的 CABG 状态是反对侵入性管理的独立预测因素。 与既往未行 CABG 的 ACS 患者相比，既往未行 CABG 的 ACS 患者使用阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等循证药物疗法的次数较少，尽管临床试验结果表明这些药物可显着改善既往已行 CABG 的患者的预后。

围绕研究的问题：

患者人群：研究人群将包括既往有冠心病病史且既往接受过 CABG 的患者。 通常，因复发性心绞痛或心肌梗塞而再次入院的 CABG 患者至少在手术后一年（通常是 5-15 年后）才会入院。 因此，这些患者通常熟悉医院环境，并且过去总是进行过冠状动脉造影，因为这是 CABG 之前的要求。 此外，这些患者中的许多人（例如至少四分之一）过去也进行过血管成形术。 其中一些患者在 CABG 后还会进行血管造影和血管成形术手术。

与急性冠状动脉综合征相关的问题：我们将招募患有不稳定型心绞痛或非 ST 段抬高急性冠状动脉综合征 (NSTE-ACS) 的患者。 这些患者通常有自限性胸痛病史。 通常，疼痛通过初始药物治疗得到控制，并且这些患者经常在医院心脏病病房等待住院冠状动脉/移植血管造影术，通常几天。 有时血管造影被推迟到门诊进行。 偶尔，心绞痛在静息或轻微运动（顽固性局部缺血）时复发，需要加速血管造影。 对于绝大多数患者，将有充足的时间（至少 4 小时，通常 > 24 小时，视情况而定）讨论患者信息表并获得知情同意。

管理策略：NICE 和欧洲心脏病学会的临床指南承认，没有证据基础可以指导这些患者的管理，因此患者和临床医生的偏好通常会影响决策。 在此试验中，受邀参加的患者应符合任一治疗方案的资格。 在此试验中，每种策略（药物或侵入性）中的治疗类型将按照 NHS 的现行做法进行，并且不会有额外的研究干预措施。 如果主治医生要求，可以进行常规护理诊断测试，包括无创压力测试和 CT 血管造影，但这些测试不能影响随机患者的治疗组分配。

医院类型：将包括一组提供不同形式临床服务的医院。 本次试验的城市医院将是西部医院和格拉斯哥皇家医院。 地区医院将是皇家亚历山德拉医院和皇家布莱克本医院。 其中一家医院将拥有“现场”入院和导管插入设施（皇家布莱克本医院），其他医院参与区域护理模式，将侵入性管理转移到区域心胸中心（金禧国立医院）。 NHS 中的标准临床转诊途径将用于该试验。

试点目标：前瞻性地收集有关筛查、招募、随机化和初始临床结果的信息。 除了随机分配到医疗或侵入性管理之外，该试验基本上是观察性的。

招募：将在常规临床护理期间进行，由负责患者的主治临床医生领导（而不是由研究团队领导）。

登记的目的：了解既往接受过 CABG 且未参加随机试验的 NSTE-ACS 患者的特征。 不参与的原因可能是由于存在排除特征、患者偏好或医生偏好。 这些信息对于了解可行性以及我们的试验是否会招募具有总体代表性的患者非常重要。 因此，我们将记录先前接受过 CABG 且未被随机分组​​的登记患者的信息，并以与试验患者相同的方式对他们进行随访（即 病例记录审查，1 年通过电话或医院访问联系，电子记录联动）。

与未来最终临床试验设计相关的具体目标

主要目标：

1. 与最佳药物治疗患者相比，确定侵入性管理策略是否对既往 CABG 的有症状患者更有效。
2. 为了确定最佳药物治疗是否与较少的主要并发症有关，因此可能比侵入性治疗更安全，
3. 为了前瞻性地量化 NHS 中每种治疗策略的资源利用率，得出质量调整生命年 (QUALY) 的差异，从而评估比较成本效益。

次要目标：

1) 生活质量（基线和 6 个月时的 EQ-50）； 2) 主要复合结果的组成部分； 3）加拿大心血管学会心绞痛类； 4）二级保健费用。

研究假设：

统一零假设：总的来说，我们假设在既往 CABG 的 NSTE-ACS 患者中常规侵入性方法不会优于保守的非侵入性方法。

对于我们希望进行的未来多中心确定性试验，我们采用了务实的试验设计。 如果常规侵入性方法被证明并不优于保守的非侵入性方法以及我们的安全和健康经济假设，则非劣效性试验将需要大量患者（并且可能不符合伦理，因为等效边际很大）如果证明是正确的，那么试验结果将支持这样一个结论，即 NHS 不应采用常规侵入性方法。

主动有效性假设：与常规保守的非侵入性方法相比，在既往进行过 CABG 的 NSTE-ACS 患者中，侵入性方法与较低的全因死亡率、复发性心肌缺血或心力衰竭相关。

主动安全假设：与侵入性方法相比，在既往接受过 CABG 治疗的 NSTE-ACS 患者中采用保守方法可降低首次住院期间与安全性相关的不良事件发生率。

健康经济学假设：与既往 CABG 的 NSTE-ACS 患者的常规侵入性方法相比，保守方法与资源利用率降低相关。

试验方案中定义了主要和次要不良事件。

数据监测委员会——安全数据监测将由发起人和试验部门（药物警戒）协调。

临床事件委员会——临床事件委员会包括 3 名独立于研究团队且对治疗组分配不知情的心脏病专家，将裁定不良事件的主要原因和次要原因。 案例审查将得到源文档的支持（例如 心电图、出院信、血液结果），视情况而定。 裁定决定将提供给赞助商和临床试验部门。