Manejo conservador não invasivo versus invasivo de rotina em pacientes com cirurgia de revascularização miocárdica com síndrome coronariana aguda sem supradesnivelamento do segmento ST (CABG-ACS)

Fundamento: A cirurgia de revascularização do miocárdio (CABG) é comumente realizada no NHS e em todo o mundo com base em evidências históricas de benefício sobre a terapia médica e evidências mais recentes de benefício sobre a intervenção coronária percutânea (ICP). De acordo com os dados de auditoria nacional da Society of Cardiothoracic Surgeons e da British Cardiovascular Intervention Society, mais de 1 milhão de operações de CABG foram realizadas no Reino Unido, com 20.000 a 25.000 operações realizadas anualmente desde 1994. Embora o número de operações isoladas de CABG realizadas anualmente tenha caído ligeiramente (p. 17.822 em 2010), a CRM combinada com cirurgia valvular aumentou. Uma vez que a taxa de sobrevivência de 5 anos após CABG é de aproximadamente 90%, várias centenas de milhares de pacientes com CABG anteriores provavelmente estão vivos no Reino Unido. No entanto, a doença do enxerto venoso oclusivo afeta cerca de 10% dos pacientes em 12 meses após a cirurgia e afeta pelo menos dois terços dos pacientes em 10 anos. Além disso, a doença nas artérias coronárias nativas também pode piorar. Consequentemente, embora a oclusão do enxerto venoso possa ser inicialmente subclínica, a angina eventualmente recorre na maioria dos pacientes com revascularização repetida (quase sempre por ICP) necessária em quase dois terços dos pacientes em 12 anos. Além disso, quando a ICP é realizada nesses pacientes, os resultados clínicos a longo prazo são ruins devido à reestenose.

Dado o grande número de sobreviventes de CABG no Reino Unido e as complexidades de seu manejo clínico, sua morbidade e mortalidade cardíaca é um desafio crescente nos hospitais do NHS.

A dor torácica é o motivo mais comum de internação hospitalar no Reino Unido e mais de 1 em cada 10 internações hospitalares com suspeita de infarto agudo do miocárdio (IM) tem histórico de CABG anterior e pacientes com síndrome coronariana aguda sem supradesnivelamento do segmento ST (SCANSTE) com antecedentes CABG passam mais tempo no hospital do que aqueles sem história de CABG. De acordo com o Projeto de Auditoria Nacional de Isquemia Miocárdica (MINAP), 47.162 pacientes foram admitidos com um NSTE-ACS na Inglaterra e no País de Gales durante 2009/2010, incluindo aproximadamente 5.000 pacientes com CABG anterior. A taxa mediana de mortalidade em 30 dias de todos os pacientes com SCA-NSTE no Reino Unido em 2009/2010 foi de aproximadamente 7,5% e os resultados clínicos em pacientes com CABG são muito piores do que em pacientes sem CABG anterior. No entanto, uma vez que o status prévio de CRM não é um preditor independente de mortalidade, os determinantes prognósticos são multifatoriais e fortemente influenciados pela idade e comorbidade.

Há uma falta importante de evidências para informar a tomada de decisão clínica em pacientes sintomáticos com CABG hospitalizados com NSTE-SCA. Em primeiro lugar, a maioria dos ensaios clínicos de estratégias de tratamento em SCA excluiu pacientes com CRM prévia. Os principais ensaios clínicos que compararam especificamente o manejo invasivo versus conservador em síndromes coronarianas instáveis, incluindo Trombólise no Infarto do Miocárdio (TIMI) IIIb, Fragmin durante a Instabilidade na Doença Arterial Coronária (FRISC) II, Tratar Angina com Aggrastat e Determinar o Custo da Terapia com um A Estratégia Invasiva ou Conservadora (TACTICS)-TIMI 18 e o Tratamento de Intervenção Randomizada da Angina (RITA) 3 excluíram pacientes com CABG prévia, o que significa que faltam evidências sobre qual estratégia de tratamento é mais apropriada nesse grupo de pacientes. Na ausência de dados de estudos, as diretrizes para médicos são baseadas em estudos observacionais, uma análise de subgrupo e opinião de especialistas (nível de evidência C). De acordo com a Diretriz Clínica 94 do Instituto Nacional de Excelência Clínica do Reino Unido (NICE), "na ausência de mais pesquisas, a opinião de consenso de especialistas é a melhor que pode ser alcançada". Embora os pacientes com CABG com isquemia aguda sejam frequentemente tratados de forma invasiva, a angiografia geralmente não leva à revascularização. A ICP, ou mesmo a revascularização do miocárdio, é tecnicamente desafiadora, as complicações são comuns e os resultados de longo prazo são ruins. Este é especialmente o caso de ICP repetida em enxertos venosos. No geral, o manejo invasivo de pacientes com CABG anterior é tecnicamente desafiador e os resultados de saúde são influenciados pela eficácia do procedimento e complicações (segurança). O sucesso do procedimento é mais difícil de alcançar por causa da doença coronariana nativa avançada e do enxerto e comorbidade, o que significa que o procedimento é menos frequentemente um sucesso e os riscos de complicações e eventos adversos (por exemplo, acidente vascular cerebral) são três a quatro vezes superiores à média. Como o enxerto mamário interno está quase sempre patente, a cirurgia refeita raramente é realizada porque a esternotomia pode danificar o enxerto mamário (que pode ser uma complicação com risco de vida) e as diretrizes atuais recomendam ICP, a menos que o enxerto mamário esteja ocluído.

A eficácia de uma abordagem invasiva de rotina na prática clínica diária, que é a abordagem de muitos médicos, é questionada porque os resultados agudos e de longo prazo são muito piores do que em pacientes sem CRM prévia. A ICP na CABG refeita acarreta um risco quatro vezes maior de morte em comparação com o procedimento inicial e as complicações associadas à ICP incluem sangramento, acidente vascular cerebral e nefropatia por contraste. Refazer CABG confere um risco muito maior do que a intervenção coronária percutânea (ICP). No geral, o aumento da idade e a comorbidade são fatores comuns e importantes para o resultado a longo prazo. Os resultados após ICP em enxertos de veias ou doença de vasos nativos são ruins. Por exemplo, no País de Gales, de 161 pacientes que tiveram ICP após CABG, eventos cardíacos adversos ocorreram em 14% deles em 13 meses (principalmente relacionados à repetição de ICP (12%). No Reino Unido, de 33.652 ICPs realizadas em 1999/2000, 907 (2,7%) foram realizadas em pacientes com CABG prévia. Apenas 1 em cada 10 procedimentos foram relatados como bem-sucedidos e 1,3% e 1,0% dos pacientes apresentaram infarto do miocárdio ou morte hospitalar. Dez anos depois (2009/2010), 8,4% de todos os pacientes submetidos a ICP tinham história de CABG anterior e os resultados relacionados ao procedimento permaneceram decepcionantemente semelhantes (1 em 10 procedimentos sem sucesso, taxa de mortalidade intra-hospitalar (1,0%), 30 dias mortalidade 1,5%).

Em contraste, a eficácia das terapias médicas contemporâneas ideais em pacientes com CABG prévia é pelo menos tão boa quanto em pacientes sem CABG prévia. Além disso, a terapia médica não está associada a complicações relacionadas ao procedimento e pode ser potencialmente mais segura do que o tratamento invasivo. Em contraste com os ensaios de revascularização, os pacientes com CABG anterior geralmente não são excluídos dos ensaios de medicamentos contemporâneos (por exemplo, PLATO) e as evidências para terapias médicas de prevenção secundária em pacientes com CRM prévia são razoavelmente robustas. De fato, alguns ensaios terapêuticos focaram especificamente em pacientes pós-CABG e mostraram que a terapia com estatina atenua a progressão da doença do enxerto e melhora os resultados dos pacientes. Em pacientes com SCA com CABG anterior, os resultados de saúde também são melhorados pelo tratamento com terapias medicamentosas antiplaquetárias contemporâneas. Novos medicamentos baseados em evidências continuam a surgir, incluindo medicamentos antiplaquetários mais potentes, como ticagrelor e prasugrel, e anticoagulantes mais seguros, como fondaparinux. Nossa estratégia também se baseia no uso de terapias anti-isquêmicas ideais, incluindo novos medicamentos como a ivabradina, conforme clinicamente apropriado.

PRÁTICAS E INCERTEZAS ASSOCIADAS AO TRATAMENTO DE PACIENTES DE CABG COM ISQUEMIA AGUDA: Como a maioria dos pacientes com CABG anterior e SCASEST aguda será de risco intermediário-alto, a maioria dos pacientes será considerada para tratamento invasivo de acordo com as recomendações das diretrizes. Os registros indicam que o tratamento invasivo ocorre apenas em cerca de metade desses pacientes no Reino Unido e no exterior, e a revascularização ocorre apenas em cerca de metade daqueles que fazem angiografia. Na verdade, o status anterior da CABG é um preditor independente contra o manejo invasivo. O uso de terapias medicamentosas baseadas em evidências, como aspirina, clopidogrel e ticagrelor, é menor em pacientes com SCA com CABG anterior em comparação com pacientes sem CABG anterior, apesar do fato de os resultados dos ensaios clínicos sugerirem que esses medicamentos melhoram substancialmente os resultados em pacientes com CABG anterior.

QUESTÕES SOBRE O ESTUDO:

POPULAÇÃO DE PACIENTES: A população do estudo envolverá pacientes com história estabelecida de doença cardíaca coronária que tiveram CABG anterior. Normalmente, os pacientes com CABG que são readmitidos no hospital com angina recorrente ou infarto do miocárdio o fazem pelo menos um ano após a operação (e geralmente 5 a 15 anos depois). Portanto, esses pacientes geralmente estão familiarizados com o ambiente hospitalar e sempre terão realizado uma coronariografia no passado, uma vez que esta é uma exigência antes da CRM. Além disso, muitos (por exemplo, pelo menos um quarto) desses pacientes também tiveram uma angioplastia no passado. Alguns desses pacientes também tiveram angiografias e procedimentos de angioplastia após a CABG.

QUESTÕES RELACIONADAS À SÍNDROME CORONÁRIA AGUDA: Recrutaremos pacientes com angina instável ou síndrome coronariana aguda sem elevação do segmento ST (SCANSTE). Esses pacientes geralmente têm uma história de dor torácica autolimitada. Geralmente, a dor é controlada pela terapia médica inicial e esses pacientes rotineiramente esperam nas enfermarias de cardiologia do hospital, muitas vezes dias seguidos, por um angiograma de enxerto/coronária internado. Às vezes, a angiografia é adiada como paciente ambulatorial. Ocasionalmente, a angina recorre em repouso ou com esforço mínimo (isquemia refratária) e a angiografia é acelerada. Na grande maioria dos pacientes, haverá tempo suficiente (mínimo de 4 horas, geralmente > 24 horas, conforme apropriado) para discutir a Ficha de Informações do Paciente e obter o consentimento informado.

ESTRATÉGIAS DE MANEJO: As Diretrizes Clínicas do NICE e da Sociedade Europeia de Cardiologia reconhecem que não há base de evidências para informar instrutivamente o manejo desses pacientes, portanto, a preferência do paciente e do médico geralmente informa a tomada de decisão. Neste estudo, os pacientes convidados a participar devem ser elegíveis para qualquer uma das opções de tratamento. Neste estudo, o tipo de tratamento em cada estratégia (médico ou invasivo) será de acordo com a prática atual do NHS e não haverá intervenções adicionais no estudo. Testes de diagnóstico de cuidados habituais, incluindo teste de estresse não invasivo e angiografia por TC, podem ser realizados se solicitados pelo médico assistente, mas esses testes não podem influenciar a designação do grupo de tratamento de pacientes randomizados.

TIPO DE HOSPITAL: Incluir-se-á um grupo de hospitais que prestam diferentes formas de atendimento clínico. Os hospitais da cidade neste estudo serão o Western Infirmary e o Glasgow Royal Infirmary. Os hospitais distritais serão o Royal Alexandra Hospital e o Royal Blackburn Hospital. Um dos hospitais terá instalações de internação e cateterismo 'no local' (o Royal Blackburn Hospital) e os outros hospitais participarão de um modelo regional de atendimento com transferência para tratamento invasivo para o centro cardiotorácico regional (o Golden Jubilee National Hospital). O caminho de encaminhamento clínico padrão no NHS será usado neste estudo.

OBJETIVO DO PILOTO: coletar prospectivamente informações sobre triagem, recrutamento, randomização e resultados clínicos iniciais. Além da randomização para tratamento médico ou invasivo, o estudo será essencialmente observacional.

RECRUTAMENTO: ocorrerá durante o atendimento clínico de rotina e será conduzido pelos médicos assistentes responsáveis ​​pelos pacientes (em vez de ser liderado por uma equipe de pesquisa).

OBJETIVO DO REGISTRO: compreender as características dos pacientes com SCASEST com CRM prévia que não participam do estudo randomizado. As razões para não participar podem ser devido à presença de características de exclusão, preferência do paciente ou preferência do médico. Essas informações serão muito importantes para entender a viabilidade e também se nosso estudo incluirá ou não pacientes representativos em geral. Assim, registraremos informações sobre os pacientes do registro com CABG anterior que não são randomizados e os acompanharemos da mesma forma que os pacientes do estudo (ou seja, revisão de nota de caso, 1 ano de contato por telefone ou visita hospitalar, ligação de registro eletrônico).

OBJETIVOS ESPECÍFICOS RELEVANTES PARA O DESENHO DE FUTURO ENSAIO CLÍNICO DEFINITIVO

OBJETIVOS PRINCIPAIS:

1. Determinar se uma estratégia de manejo invasivo é ou não mais eficaz em pacientes sintomáticos com CRM prévia em comparação com pacientes com terapia médica ideal.
2. Para determinar se a terapia médica ideal está associada a menos complicações graves e, portanto, pode ser mais segura do que o tratamento invasivo,
3. Para quantificar prospectivamente a utilização de recursos no NHS com cada estratégia de tratamento, obtenha a diferença nos anos de vida ajustados pela qualidade (QUALY) e, portanto, avalie o custo-efetividade comparativo.

OBJETIVOS SECUNDÁRIOS:

1) Qualidade de vida (EQ-50 no início e 6 meses); 2) componentes do resultado composto primário; 3) Classe de angina da Canadian Cardiovascular Society; 4) custos de cuidados secundários.

PESQUISAR HIPÓTESES:

Hipótese nula unificadora: No geral, nossa hipótese é que uma abordagem invasiva de rotina em pacientes com SCASEST com CABG anterior não será superior a uma abordagem não invasiva conservadora.

Para o futuro estudo definitivo multicêntrico que esperamos realizar, adotamos um desenho de estudo pragmático. Um estudo de não inferioridade exigiria um número muito grande de pacientes (e pode não ser ético dada a grande margem de equivalência), se uma abordagem invasiva de rotina provar não ser superior a uma abordagem conservadora não invasiva e nossas hipóteses econômicas de segurança e saúde provar corretos, então os resultados do estudo apoiariam a conclusão de que uma abordagem invasiva de rotina não deve ser adotada no NHS.

Hipótese de eficácia ativa: Em comparação com uma abordagem conservadora não invasiva de rotina, uma abordagem invasiva em pacientes com SCASEST com CABG anterior está associada a uma menor taxa de mortalidade por todas as causas, isquemia miocárdica recorrente ou insuficiência cardíaca.

Hipótese de segurança ativa: Comparada a uma abordagem invasiva, uma abordagem conservadora em pacientes com SCASEST com CABG anterior está associada a uma menor taxa de eventos adversos relacionados à segurança durante a hospitalização índice.

Hipótese da economia da saúde: Uma abordagem conservadora está associada à redução da utilização de recursos em comparação com uma abordagem invasiva de rotina em pacientes com SCASEST com CABG anterior.

EVENTOS ADVERSOS PRIMÁRIOS E SECUNDÁRIOS são definidos no Protocolo do Estudo.

COMITÊ DE MONITORAMENTO DE DADOS - O monitoramento de dados para segurança será coordenado pelo Patrocinador e pela Unidade de Ensaios (Farmacovigilância).

COMITÊ DE EVENTOS CLÍNICOS - Um comitê de eventos clínicos incluindo 3 cardiologistas independentes da equipe de pesquisa e cegos para designação de grupo de tratamento julgará as causas primárias e secundárias de eventos adversos. As revisões de caso serão apoiadas com documentação de origem (por exemplo, ECGs, carta de alta, resultados de sangue), conforme apropriado. As decisões de adjudicação serão fornecidas ao Patrocinador e à Unidade de Ensaios Clínicos.