Konzervatív non-invazív kontra rutin invazív kezelés koszorúér bypass műtéten átesett betegeknél, akiknek nincs ST elevációval járó akut koszorúér-szindrómája (CABG-ACS)

Háttér: A szívkoszorúér bypass (CABG) műtétet gyakran végzik az NHS-ben és világszerte, a korábbi bizonyítékok alapján, amelyek a gyógyszeres kezeléshez képest előnyösek, és a perkután coronaria intervencióval (PCI) szembeni előnyök újabb bizonyítékai alapján. A Society of Cardiothoracic Surgeons és a British Cardiovascular Intervention Society országos ellenőrzési adatai szerint az Egyesült Királyságban több mint 1 millió CABG-műtétet hajtottak végre, 1994 óta évente 20-25 ezer műtétet hajtanak végre. Bár az évente elvégzett izolált CABG-műtétek száma enyhén csökkent (pl. 2010-ben 17 822), nőtt a billentyűműtéttel kombinált CABG. Mivel a CABG utáni 5 éves túlélési arány megközelítőleg 90%, valószínűleg több százezer, korábban CABG-ben szenvedő beteg él az Egyesült Királyságban. Az okkluzív vénás graft betegség azonban a betegek körülbelül 10%-át érinti a műtétet követő 12 hónapon belül, és a betegek legalább kétharmadát 10 év után. Ezenkívül a natív koszorúerek betegségei is súlyosbodhatnak. Következésképpen, bár a vénagraft elzáródása kezdetben szubklinikai jellegű is lehet, az angina végül kiújul a legtöbb olyan betegnél, akiknél 12 éves korig a betegek közel kétharmadánál ismételt revaszkularizációra van szükség (majdnem mindig PCI-vel). Továbbá, amikor ezeknél a betegeknél PCI-t végeznek, a klinikai eredmények hosszabb távon rosszak a restenosis miatt.

Tekintettel a CABG túlélők nagy számára az Egyesült Királyságban, és klinikai kezelésük összetettségére, szívbetegségük és mortalitásuk egyre nagyobb kihívást jelent az NHS kórházaiban.

A mellkasi fájdalom a leggyakoribb oka a kórházi felvételnek az Egyesült Királyságban, és 10 akut miokardiális infarktus (MI) gyanúja miatt kórházi felvételből több mint 1-nél szerepel korábban CABG és nem ST-elevációval járó akut koronária szindrómában (NSTE-ACS) szenvedő betegek. A CABG több időt tölt kórházban, mint azok, akiknek a kórtörténetében CABG nem szerepel. A Myocardial Ischaemia National Audit Project (MINAP) szerint 2009/2010-ben Angliában és Walesben 47 162 NSTE-ACS-ben szenvedő beteget fogadtak be, köztük körülbelül 5000 olyan beteget, akiknek korábban CABG-ja volt. Az összes NSTE-ACS-beteg átlagos 30 napos halálozási aránya az Egyesült Királyságban 2009/2010-ben körülbelül 7,5% volt, és a CABG-betegek klinikai kimenetele sokkal rosszabb, mint azoknál a betegeknél, akiknél korábban nem volt CABG. Mivel azonban a korábbi CABG-státusz nem független előrejelzője a mortalitásnak, a prognosztikai determinánsok multifaktoriálisak, és erősen befolyásolják az életkor és a társbetegségek.

Jelentősen hiányoznak az NSTE-ACS-ben kórházba került, tüneti CABG-betegek klinikai döntéseihez szükséges bizonyítékok. Először is, a legtöbb klinikai vizsgálat az ACS kezelési stratégiáiról kizárta azokat a betegeket, akik korábban CABG-ben szenvedtek. A kulcsfontosságú klinikai vizsgálatok, amelyek kifejezetten az invazív és a konzervatív kezelést hasonlították össze instabil koszorúér-szindrómákban, beleértve a thrombolysis in myocardialis infarktus (TIMI) IIIb, a Fragmin instabilitás során a koszorúér-betegségben (FRISC) II, az angina kezelését Aggrastattal és a terápia költségének meghatározását. Az invazív vagy konzervatív stratégia (TACTICS)-TIMI 18 és az angina randomizált intervenciós kezelése (RITA) 3 kizárta a korábban CABG-ben szenvedő betegeket, ami azt jelenti, hogy nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy melyik kezelési stratégia a legmegfelelőbb ebben a betegcsoportban. Vizsgálati adatok hiányában a klinikusoknak szóló iránymutatások megfigyeléses vizsgálatokon, alcsoport-elemzésen és szakértői véleményen alapulnak (C bizonyítékok szintje). Az Egyesült Királyság Nemzeti Klinikai Kiválósági Intézete (NICE) 94. számú klinikai iránymutatása szerint "több kutatás hiányában a konszenzusos szakértői vélemény a legjobb, ami elérhető". Bár az akut ischaemiában szenvedő CABG-betegeket gyakran invazív módon kezelik, az angiográfia általában nem vezet revaszkularizációhoz. A PCI, vagy akár az ismételt CABG, technikailag kihívást jelent, a szövődmények gyakoriak, és a hosszabb távú eredmények rosszak. Ez különösen igaz a vénás graftokban végzett ismételt PCI esetében. Összességében a korábban CABG-ben szenvedő betegek invazív kezelése technikailag kihívást jelent, és az egészségügyi eredményeket befolyásolja az eljárás hatékonysága és a szövődmények (biztonság). Az eljárás sikerét nehezebb elérni az előrehaladott natív koszorúér- és graftbetegség, valamint a társbetegségek miatt, ami azt jelenti, hogy az eljárás ritkábban sikeres, valamint fennáll a szövődmények és nemkívánatos események kockázata (pl. stroke) három-négyszer magasabbak az átlagosnál. Mivel a belső emlőgraft szinte mindig szabad, ritkán hajtanak végre újbóli műtétet, mivel a sternotomia károsíthatja az emlőgraftot (ami életveszélyes szövődmény lehet), és a jelenlegi irányelvek a PCI-t javasolják, hacsak az emlőgraft nincs elzárva.

A rutin invazív megközelítés hatékonysága a mindennapi klinikai gyakorlatban – amely sok klinikus megközelítése – megkérdőjeleződik, mivel az akut és hosszú távú kimenetelek sokkal rosszabbak, mint azoknál a betegeknél, akiknél korábban nem volt CABG. A redo CABG-ben a PCI négyszer nagyobb halálozási kockázatot jelent az indexeljáráshoz képest, és a PCI-vel kapcsolatos szövődmények közé tartozik a vérzés, a stroke és a kontraszt nefropátia. A Redo CABG sokkal nagyobb kockázatot jelent, mint a percutan coronaria intervenció (PCI). Összességében a megnövekedett életkor és a társbetegségek gyakori és kulcsfontosságú tényezői a hosszú távú kimenetelnek. A vénás graftokban vagy a natív érbetegségben végzett PCI utáni eredmények rosszak. Például Walesben 161 beteg közül, akiknél PCI-t kaptak a CABG után, 13 hónapig 14%-uknál jelentkeztek nemkívánatos kardiális események (főleg az ismételt PCI-vel (12%). Az Egyesült Királyságban az 1999/2000-ben elvégzett 33 652 PCI közül 907-et (2,7%) korábban CABG-ben szenvedő betegeknél végeztek. 10-ből csak 1-et jelentettek sikeresnek, és a betegek 1,3%-a és 1,0%-a tapasztalt kórházi MI-t vagy halált. Tíz év elteltével (2009/2010) a PCI-n átesett betegek 8,4%-ának volt korábban CABG-je, és az eljárással összefüggő kimenetelek kiábrándítóan hasonlóak maradtak (10-ből 1 sikertelen, kórházi halálozási arány (1,0%), 30 nap). mortalitás 1,5%).

Ezzel szemben a kortárs optimális orvosi terápiák hatékonysága korábban CABG-n átesett betegeknél legalább olyan jó, mint azoknál a betegeknél, akiknél korábban nem volt CABG. Ezenkívül az orvosi terápia nem jár az eljárással összefüggő szövődményekkel, és potenciálisan biztonságosabb lehet, mint az invazív kezelés. A revaszkularizációs vizsgálatokkal ellentétben a korábban CABG-ben szenvedő betegeket általában nem zárják ki a jelenlegi gyógyszervizsgálatokból (pl. PLATO), és a korábban CABG-n átesett betegek másodlagos prevenciós orvosi terápiáinak bizonyítéka meglehetősen szilárd. Valójában egyes terápiás vizsgálatok kifejezetten a CABG utáni betegekre összpontosítottak, és kimutatták, hogy a sztatinterápia gyengíti a graft betegség progresszióját és javítja a betegek kimenetelét. A korábban CABG-ben szenvedő ACS-betegek egészségi állapota is javult a kortárs vérlemezke-ellenes gyógyszeres kezelésekkel. Folyamatosan új, bizonyítékokon alapuló gyógyszerek jelennek meg, beleértve az erősebb thrombocyta-aggregációt gátló gyógyszereket, például a ticagrelort és a prasugrelt, valamint a biztonságosabb véralvadásgátlókat, például a fondaparinuxot. Stratégiánk az optimális ischaemiás terápiák alkalmazásán is alapul, beleértve az olyan új gyógyszereket, mint az ivabradin, ha klinikailag megfelelő.

GYAKORLATOK ÉS BIZTONSÁGOSSÁGOK AZ AKUT ISCHÉMIÁSBAN SZÁRMAZÓ CABG-BETEGEK KEZELÉSÉVEL KAPCSOLATBAN: Mivel a legtöbb korábban CABG-ben és akut NSTE-ACS-ben szenvedő beteg közepesen magas kockázatú, a legtöbb betegnél megfontolandó az invazív kezelés az irányadó ajánlások szerint. A regiszterek azt mutatják, hogy az Egyesült Királyságban és külföldön az invazív kezelés csak a betegek körülbelül felénél fordul elő, és revascularisatio csak az angiográfiás betegek körülbelül felében fordul elő. Valójában a korábbi CABG állapot független előrejelző az invazív kezeléssel szemben. A bizonyítékokon alapuló gyógyszeres terápiák, például az aszpirin, a klopidogrél, a ticagrelor alkalmazása alacsonyabb a korábban CABG-ben szenvedő ACS-betegeknél, mint azoknál a betegeknél, akik korábban nem kaptak CABG-t, annak ellenére, hogy a klinikai vizsgálatok eredményei azt sugallják, hogy ezek a gyógyszerek jelentősen javítják a korábban CABG-ben szenvedő betegek kimenetelét.

KÉRDÉSEK A TANULMÁNY KÖRÜL:

BETEGPOULÁCIÓ: A vizsgálati populációban olyan betegek vesznek részt, akiknek a kórelőzményében szívkoszorúér-betegség szerepel, akiknek korábban CABG-ja volt. Azok a CABG-betegek, akiket visszatérő anginával vagy szívinfarktussal ismét kórházba szállítanak, általában legalább egy évvel a műtét után (és általában 5-15 évvel azután) teszik ezt vissza. Ezért ezek a betegek általában jól ismerik a kórházi környezetet, és korábban mindig is volt szívkoszorúér angiogramjuk, mivel ez a CABG előtt kötelező. Ezenkívül ezeknek a betegeknek sok (például legalább egynegyede) korábban angioplasztikán is átesett. Ezen betegek egy részének a CABG után is angiogram és angioplasztikai eljárása volt.

AZ AKUT KORONÁRIA SZINDRÓMÁVAL KAPCSOLATOS KÉRDÉSEK: Instabil anginában vagy ST-elevációtól mentes akut koronária szindrómában (NSTE-ACS) szenvedő betegeket toborozunk. Ezeknél a betegeknél rendszerint előfordult önkorlátozó mellkasi fájdalom. Általában a fájdalmat a kezdeti orvosi terápia csillapítja, és ezek a betegek rutinszerűen várnak a kórházi kardiológiai osztályokon, gyakran napokig a fekvőbeteg koszorúér/graft angiogramra. Néha az angiográfiát járóbetegként elhalasztják. Alkalmanként az angina nyugalomban vagy minimális terhelés mellett kiújul (refrakter ischaemia), és az angiográfia felgyorsul. A betegek túlnyomó többségénél elegendő idő áll rendelkezésre (legalább 4 óra, általában > 24 óra) a betegtájékoztató megvitatására és a beleegyezés megszerzésére.

MENEDZSMENT STRATÉGIÁK: A NICE és az Európai Kardiológiai Társaság Klinikai Irányelvei elismerik, hogy nincs bizonyíték a betegek kezelésének oktató jellegű tájékoztatására, így a betegek és a klinikusok preferenciája általában befolyásolja a döntéshozatalt. Ebben a vizsgálatban a meghívott betegek bármelyik kezelési lehetőségre jogosultak. Ebben a vizsgálatban az egyes stratégiákban alkalmazott kezelés típusa (orvosi vagy invazív) az NHS jelenlegi gyakorlatának megfelelő lesz, és nem kerül sor további vizsgálati beavatkozásokra. Ha a kezelőorvos kéri, a szokásos ellátási diagnosztikai tesztek, beleértve a non-invazív stressztesztet és a CT angiográfiát is elvégezhetők, de ezek a vizsgálatok nem befolyásolhatják a randomizált betegek kezelési csoportjának besorolását.

KÓRHÁZTÍPUS: Kórházak egy csoportja kerül bele, amelyek különböző klinikai szolgáltatásokat nyújtanak. Ebben a kísérletben a városi kórházak a Western Infirmary és a Glasgow Royal Infirmary lesznek. A körzeti kórházak a Royal Alexandra Hospital és a Royal Blackburn Hospital lesznek. Az egyik kórház „helyszíni” felvételi és katéterezési lehetőséggel rendelkezik (a Royal Blackburn Kórház), a többi kórház pedig regionális ellátási modellben vesz részt, invazív kezeléssel a regionális szív-mellkasi központba, a Golden Jubilee National Hospitalba). Ebben a vizsgálatban az NHS standard klinikai beutalási útvonalát fogják használni.

A PILOT CÉLKITŰZÉSE: prospektív információk gyűjtése a szűrésről, a toborzásról, a randomizációról és a kezdeti klinikai eredményekről. Az orvosi vagy invazív kezelésre való randomizálástól eltekintve a vizsgálat lényegében megfigyeléses lesz.

TOborzás: a rutin klinikai ellátás során történik, és a betegekért felelős kezelő klinikusok vezetik (ahelyett, hogy egy kutatócsoport vezetné őket).

A NYILVÁNTARTÁS CÉLJA: megérteni azon NSTE-ACS-betegek jellemzőit, akik korábban CABG-ben szenvedtek, és nem vesznek részt a randomizált vizsgálatban. A részvétel elmaradásának oka lehet a kizárási jellemzők jelenléte, a páciens preferenciája vagy az orvos preferenciája. Ez az információ nagyon fontos lesz ahhoz, hogy megértsük a megvalósíthatóságot, és azt is, hogy a vizsgálatunkban olyan betegeket vesznek-e fel, akik összességében reprezentatívak. Így a korábban CABG-ben szenvedő betegek adatait rögzítjük, akiket nem randomizáltak, és ugyanúgy követjük őket, mint a vizsgálati betegeket (pl. esetjegyzet áttekintése, 1 éves kapcsolatfelvétel telefonon vagy kórházi látogatással, elektronikus nyilvántartási kapcsolat).

A JÖVŐBENI VÉGLEGES KLINIKAI VIZSGÁLAT TERVEZÉSÉRE VONATKOZÓ KÜLÖNLEGES CÉLOK

ELSŐDLEGES CÉLOK:

1. Annak megállapítása, hogy az invazív kezelési stratégia hatékonyabb-e a korábban CABG-ben szenvedő, tüneti betegeknél, mint az optimális orvosi terápiában részesülő betegeknél.
2. Annak megállapítására, hogy az optimális orvosi terápia kevesebb súlyos szövődménnyel jár-e, és így biztonságosabb lehet-e, mint az invazív kezelés,
3. Az NHS erőforrás-felhasználásának prospektív számszerűsítéséhez az egyes kezelési stratégiákban, származtassa a minőséggel kiigazított életévek (QUALY) különbségét, és ezáltal értékelje az összehasonlító költséghatékonyságot.

MÁSODLAGOS CÉLOK:

1) Életminőség (EQ-50 a kiinduláskor és 6 hónap); 2) az elsődleges összetett eredmény összetevői; 3) Canadian Cardiovascular Society angina osztálya; 4) másodlagos ellátási költségek.

KUTATÁSI HIPOTÉZIS:

Egységes nullhipotézis: Összességében azt feltételezzük, hogy a korábban CABG-ben szenvedő NSTE-ACS betegek rutin invazív megközelítése nem lesz jobb, mint a konzervatív, nem invazív megközelítés.

A jövőbeni, többközpontú végleges vizsgálathoz, amelyet remélünk végrehajtani, egy pragmatikus próbatervet alkalmaztunk. Egy non-inferiority vizsgálathoz nagyon sok betegre lenne szükség (és a nagy ekvivalenciahatár miatt nem is etikus), ha a rutin invazív megközelítés nem bizonyul jobbnak a konzervatív non-invazív megközelítésnél és biztonsági és egészségügyi gazdasági hipotéziseinknél. helyesnek bizonyulnak, akkor a vizsgálati eredmények alátámasztják azt a következtetést, hogy az NHS-ben nem szabad rutin invazív megközelítést alkalmazni.

Aktív hatékonysági hipotézis: A rutinszerű konzervatív, nem invazív megközelítéshez képest az invazív megközelítés az NSTE-ACS-ben szenvedő betegeknél, akiknek korábban volt CABG-ja, alacsonyabb minden okból kifolyólag bekövetkező mortalitást, visszatérő myocardialis ischaemiát vagy szívelégtelenséget okoz.

Aktív biztonsági hipotézis: Az invazív megközelítéshez képest a konzervatív megközelítés a korábban CABG-ben szenvedő NSTE-ACS-betegeknél a biztonsággal kapcsolatos nemkívánatos események alacsonyabb arányával jár együtt az indexes kórházi kezelés során.

Egészség-gazdaságtani hipotézis: A konzervatív megközelítés csökkent erőforrás-kihasználással jár a rutin invazív megközelítéshez képest olyan NSTE-ACS-betegeknél, akik korábban CABG-ben szenvedtek.

AZ ELSŐDLEGES ÉS MÁSODLAGOS MELLÉKESEMÉNYEKET a Vizsgálati jegyzőkönyv határozza meg.

ADATMONITOROZÓ BIZOTTSÁG – A biztonságossági adatfigyelést a Szponzorok és Vizsgálatok Egysége (farmakovigilancia) koordinálja.

KLINIKAI ESEMÉNYBIZOTTSÁG – A klinikai eseményekkel foglalkozó bizottság, amely 3, a kutatócsoporttól független kardiológusból áll, akik nem látják a kezelési csoportok kijelölését, dönt a nemkívánatos események elsődleges és másodlagos okairól. Az esetértékeléseket forrásdokumentációkkal (pl. EKG-k, mentőlevél, véreredmények), szükség szerint. Az elbírálási határozatokat a szponzor és a klinikai vizsgálatok osztálya kapja meg.