Konservativ ikke-invasiv versus rutinemessig invasiv behandling i koronararterie-bypass-kirurgipasienter med ikke ST-elevasjon Akutt koronarsyndrom (CABG-ACS)

Bakgrunn: Koronararterie-bypass-operasjon (CABG) utføres vanligvis i NHS og over hele verden basert på historiske bevis på fordel i forhold til medisinsk terapi og nyere bevis på fordel i forhold til perkutan koronar intervensjon (PCI). I følge de nasjonale revisjonsdataene fra Society of Cardiothoracic Surgeons og British Cardiovascular Intervention Society har over 1 million CABG-operasjoner blitt utført i Storbritannia, med 20 000 - 25 000 operasjoner utført årlig siden 1994. Selv om antallet isolerte CABG-operasjoner som utføres årlig har falt litt (f.eks. 17 822 i 2010), har CABG kombinert med klaffekirurgi økt. Siden 5 års overlevelsesraten etter CABG er omtrent 90 %, er det sannsynligvis flere hundre tusen pasienter med tidligere CABG i live i Storbritannia. Okklusiv venetransplantatsykdom rammer imidlertid rundt 10 % av pasientene innen 12 måneder etter operasjonen og rammer minst to tredjedeler av pasientene innen 10 år. Videre kan sykdom i de opprinnelige koronararteriene også forverres. Følgelig, selv om venetransplantatokkklusjon i utgangspunktet kan være subklinisk, kommer angina til slutt tilbake hos de fleste pasienter med gjentatt revaskularisering (nesten alltid av PCI) som kreves hos nesten to tredjedeler av pasientene innen 12 år. Videre, når PCI utføres hos disse pasientene, er kliniske utfall på lengre sikt dårlige på grunn av restenose.

Gitt det store antallet CABG-overlevende i Storbritannia, og kompleksiteten i deres kliniske behandling, er deres hjertesykdom og dødelighet en økende utfordring på NHS-sykehus.

Brystsmerter er den vanligste årsaken til sykehusinnleggelse i Storbritannia, og mer enn 1 av 10 sykehusinnleggelser med mistenkt akutt hjerteinfarkt (MI) har tidligere hatt CABG og ikke-ST elevation akutt koronar syndrom (NSTE-ACS) pasienter med tidligere CABG tilbringer mer tid på sykehus enn de uten en historie med CABG. I følge Myocardial Ischaemia National Audit Project (MINAP) ble 47 162 pasienter innlagt med en NSTE-ACS i England og Wales i løpet av 2009/2010, inkludert ca. 5000 pasienter med tidligere CABG. Median 30-dagers dødsrate for alle NSTE-ACS-pasienter i Storbritannia i 2009/2010 var omtrent 7,5 % og kliniske utfall hos CABG-pasienter er mye verre enn hos pasienter uten tidligere CABG. Imidlertid, siden tidligere CABG-status ikke er en uavhengig prediktor for dødelighet, er de prognostiske determinantene multifaktorielle og sterkt påvirket av alder og komorbiditet.

Det er en viktig mangel på bevis for å informere klinisk beslutningstaking hos symptomatiske CABG-pasienter innlagt på sykehus med NSTE-ACS. For det første har de fleste kliniske studier av behandlingsstrategier i ACS ekskludert pasienter med tidligere CABG. De pivotale kliniske studiene som spesifikt sammenlignet invasiv versus konservativ behandling ved ustabile koronare syndromer, inkludert trombolyse ved hjerteinfarkt (TIMI) IIIb, Fragmin under ustabilitet ved koronararteriesykdom (FRISC) II, behandle angina med Aggrastat og bestemme kostnaden for terapi Invasiv eller konservativ strategi (TAKTIKK)-TIMI 18, og randomisert intervensjonsbehandling av angina (RITA) 3, ekskluderte pasienter med tidligere CABG, noe som betyr at det mangler bevis for hvilken behandlingsstrategi som er mest hensiktsmessig i denne pasientgruppen. I mangel av prøvedata er retningslinjer for klinikere basert på observasjonsstudier, en undergruppeanalyse og ekspertuttalelse (evidensnivå C). I følge UK National Institute of Clinical Excellence (NICE) Clinical Guideline 94, "i fravær av mer forskning er konsensusekspertuttalelser det beste som kan oppnås." Selv om CABG-pasienter med akutt iskemi ofte behandles invasivt, fører angiografi vanligvis ikke til revaskularisering. PCI, eller til og med gjenta CABG, er teknisk utfordrende, komplikasjoner er vanlige og langsiktige utfall er dårlige. Dette er spesielt tilfelle for gjentatt PCI i venetransplantasjoner. Totalt sett er invasiv behandling av pasienter med tidligere CABG teknisk utfordrende og helseresultater påvirkes av effektiviteten til prosedyren og komplikasjoner (sikkerhet). Prosedyremessig suksess er vanskeligere å oppnå på grunn av avansert innfødt koronar- og graftsykdom og komorbiditet, noe som betyr at prosedyren sjeldnere er en suksess og risikoen for komplikasjoner og uønskede hendelser (f. slag) er tre-fire ganger høyere enn gjennomsnittet. Siden det indre brysttransplantatet nesten alltid er patentert, utføres omoperasjoner sjelden fordi sternotomi kan skade brysttransplantatet (som kan være en livstruende komplikasjon) og gjeldende retningslinjer anbefaler PCI med mindre brysttransplantatet er okkludert.

Effektiviteten av en rutinemessig invasiv tilnærming i daglig klinisk praksis, som er tilnærmingen til mange klinikere, blir satt i tvil fordi akutte og langsiktige utfall er mye verre enn hos pasienter uten tidligere CABG. PCI i redo CABG har en fire ganger høyere risiko for død sammenlignet med indeksprosedyren, og komplikasjoner forbundet med PCI inkluderer blødning, hjerneslag og kontrastnefropati. Redo CABG gir en mye høyere risiko enn perkutan koronar intervensjon (PCI). Totalt sett er økt alder og komorbiditet vanlige og nøkkeldrivere for langsiktig utfall. Utfall etter PCI i venetransplantasjoner eller opprinnelig karsykdom er dårlige. For eksempel, i Wales, av 161 pasienter som hadde PCI etter CABG, oppsto uønskede hjertehendelser hos 14 % av dem etter 13 måneder (hovedsakelig relatert til gjentatt PCI (12 %). I Storbritannia totalt, av 33 652 PCI utført i 1999/2000, ble 907 (2,7 %) utført hos pasienter med tidligere CABG. Bare 1 av 10 prosedyrer ble rapportert som vellykkede og 1,3 % og 1,0 % av pasientene opplevde hjerteinfarkt på sykehus eller død. Ti år senere (2009/2010) hadde 8,4 % av alle pasienter som gjennomgikk PCI en historie med tidligere CABG og prosedyrerelaterte utfall forble skuffende like (1 av 10 prosedyrer mislykket, dødsrate på sykehus (1,0 %), 30 dager dødelighet 1,5 %).

Derimot er effekten av moderne optimale medisinske terapier hos pasienter med tidligere CABG minst like god som hos pasienter uten tidligere CABG. Videre er medisinsk terapi ikke assosiert med prosedyrerelaterte komplikasjoner og kan potensielt være tryggere enn invasiv behandling. I motsetning til revaskulariseringsstudier blir pasienter med tidligere CABG vanligvis ikke ekskludert fra moderne legemiddelstudier (f. PLATO) og bevisene for sekundærforebyggende medisinske terapier hos pasienter med tidligere CABG er rimelig robuste. Faktisk har noen terapeutiske studier spesifikt fokusert på post-CABG-pasienter og har vist at statinbehandling demper progresjon av transplantatsykdom og forbedrer pasientresultatene. Hos ACS-pasienter med tidligere CABG forbedres helseresultatene også ved behandling med moderne anti-blodplatemedisiner. Nye evidensbaserte medisiner fortsetter å dukke opp, inkludert kraftigere anti-blodplatemedisiner som ticagrelor og prasugrel og sikrere antikoagulanter, som fondaparinux. Vår strategi er også basert på bruk av optimale anti-iskemiske terapier, inkludert nye medikamenter som ivabradin, som klinisk hensiktsmessig.

PRAKSIS OG USIKKERHETER KNYTTET TIL HÅNDTERING AV CABG-PASIENTER MED AKUTT ISKEMI: Siden de fleste pasienter med tidligere CABG og en akutt NSTE-ACS vil ha middels høy risiko, vil de fleste pasienter bli vurdert for invasiv behandling i henhold til retningslinjene. Registrene indikerer at invasiv behandling bare forekommer hos omtrent halvparten av disse pasientene i Storbritannia og i utlandet, og revaskularisering forekommer bare hos omtrent halvparten av dem som har angiografi. Faktisk er tidligere CABG-status en uavhengig prediktor mot invasiv behandling. Bruk av evidensbaserte legemiddelbehandlinger, som aspirin, klopidogrel, ticagrelor er lavere hos ACS-pasienter med tidligere CABG sammenlignet med pasienter uten tidligere CABG til tross for at kliniske utprøvingsresultater tyder på at disse legemidlene forbedrer resultatene vesentlig hos pasienter med tidligere CABG.

SPØRSMÅL RUNDT STUDIEN:

PASIENTBEFOLKNING: Studiepopulasjonen vil involvere pasienter med en etablert historie med koronar hjertesykdom som har hatt tidligere CABG. Vanligvis gjør CABG-pasienter som blir reinnlagt på sykehus med tilbakevendende angina eller hjerteinfarkt minst ett år etter operasjonen (og vanligvis 5-15 år etterpå). Derfor er disse pasientene vanligvis kjent med sykehusmiljøet og vil alltid ha tatt et koronarangiogram tidligere siden dette er et krav før CABG. Videre vil mange (f.eks. minst en fjerdedel) av disse pasientene også ha hatt en angioplastikk tidligere. Noen av disse pasientene vil også ha hatt angiografi og angioplastikk etter CABG.

SPØRSMÅL KNYTTET TIL AKUTT KRONARSYNDROM: Vi vil rekruttere pasienter med ustabil angina eller akutt koronarsyndrom (NSTE-ACS) uten ST-elevasjon. Disse pasientene har vanligvis en historie med selvbegrensende brystsmerter. Vanligvis kontrolleres smerten av innledende medisinsk terapi, og disse pasientene venter rutinemessig på sykehusets kardiologiske avdelinger, ofte dager av gangen, på et innlagt koronar/graft-angiogram. Noen ganger blir angiografien utsatt som en poliklinisk pasient. Noen ganger kommer angina tilbake i hvile eller med minimal anstrengelse (ildfast iskemi) og angiografi fremskyndes. Hos de aller fleste pasienter vil det være god tid (minimum 4 timer, vanligvis > 24 timer etter behov) til å diskutere pasientinformasjonsarket og innhente informert samtykke.

LEDELSESSTRATEGIER: Kliniske retningslinjer fra NICE og European Society of Cardiology anerkjenner at det ikke er noe evidensgrunnlag for å informere ledelsen til disse pasientene på en instruktiv måte, slik at pasientens og klinikerens preferanser vanligvis informerer om beslutningstaking. I denne studien bør pasienter som inviteres til å delta være kvalifisert for begge behandlingsalternativene. I denne studien vil typen behandling i hver strategi (medisinsk eller invasiv) være i henhold til gjeldende praksis i NHS, og det vil ikke være noen ekstra studieintervensjoner. Vanlige pleiediagnostiske tester inkludert ikke-invasiv stresstesting og CT-angiografi kan utføres hvis den behandlende klinikeren ber om det, men disse testene kan ikke påvirke behandlingsgruppetildelingen til randomiserte pasienter.

SYKEHUSTYPE: Det skal inkluderes en gruppe sykehus som yter ulike former for kliniske tjenester. Bysykehusene i denne utprøvingen vil være Western Infirmary og Glasgow Royal Infirmary. Distriktssykehusene vil være Royal Alexandra Hospital og Royal Blackburn Hospital. Ett av sykehusene vil ha "på stedet" innleggelses- og kateteriseringsfasiliteter (Royal Blackburn Hospital) og de andre sykehusene deltar i en regional pleiemodell med overføring for invasiv behandling til det regionale kardiotorakale senteret Golden Jubilee National Hospital). Standard klinisk henvisningsvei i NHS vil bli brukt i denne studien.

PILOTENS MÅL: å prospektivt samle informasjon om screening, rekruttering, randomisering og første kliniske utfall. Bortsett fra randomiseringen til enten medisinsk eller invasiv behandling, vil studien i hovedsak være observasjonsbasert.

REKRUTTERING: vil finne sted under rutinemessig klinisk behandling og vil bli ledet av behandlende klinikere som er ansvarlige for pasientene (i stedet for å bli ledet av et forskningsteam).

MÅL MED REGISTRIET: å forstå egenskapene til NSTE-ACS-pasienter med tidligere CABG som ikke deltar i den randomiserte studien. Årsakene til å ikke delta kan skyldes tilstedeværelsen av eksklusjonskarakteristikker, pasientpreferanser eller legepreferanser. Denne informasjonen vil være svært viktig for å forstå gjennomførbarheten og også om studien vår vil inkludere pasienter som er representative totalt sett. Dermed vil vi registrere informasjon om registerpasienter med tidligere CABG som ikke er randomisert og følge dem opp på samme måte som forsøkspasientene (dvs. saksnotatgjennomgang, 1 års kontakt via telefon eller sykehusbesøk, elektronisk journalkobling).

SPESIFIKKE MÅL RELEVANT FOR DESIGN AV FREMTIDIG DEFINITIV KLINISK PRØVING

PRIMÆRE MÅL:

1. For å bestemme hvorvidt en strategi for invasiv behandling er mer effektiv hos symptomatiske pasienter med tidligere CABG sammenlignet med pasienter med optimal medisinsk terapi.
2. For å finne ut om optimal medisinsk behandling er assosiert med færre store komplikasjoner og derfor kan være tryggere enn invasiv behandling,
3. For prospektivt å kvantifisere ressursutnyttelsen i NHS med hver behandlingsstrategi, utlede forskjellen i de kvalitetsjusterte leveårene (QUALY) og dermed evaluere komparativ kostnadseffektivitet.

SEKUNDÆRE MÅL:

1) Livskvalitet (EQ-50 ved baseline og 6 måneder); 2) komponenter av det primære sammensatte resultatet; 3) Canadian Cardiovascular Society angina klasse; 4) kostnader til sekundæromsorg.

FORSKNINGSHYPOTESE:

Samlet nullhypotese: Totalt sett antar vi at en rutinemessig invasiv tilnærming hos NSTE-ACS-pasienter med tidligere CABG ikke vil være overlegen en konservativ ikke-invasiv tilnærming.

For den fremtidige definitive multisenterutprøvingen som vi håper å gjennomføre, har vi tatt i bruk en pragmatisk utprøvingsdesign. En ikke-inferioritetsstudie vil kreve et veldig stort antall pasienter (og er kanskje ikke etisk gitt den store ekvivalensmarginen), hvis en rutinemessig invasiv tilnærming viser seg å ikke være overlegen en konservativ ikke-invasiv tilnærming og våre sikkerhets- og helseøkonomiske hypoteser viser seg å være riktig, da vil prøveresultatene støtte en konklusjon om at en rutinemessig invasiv tilnærming ikke bør tas i bruk i NHS.

Hypotese om aktiv effekt: Sammenlignet med en rutinemessig konservativ ikke-invasiv tilnærming, er en invasiv tilnærming hos NSTE-ACS-pasienter med tidligere CABG assosiert med lavere dødelighet av alle årsaker, tilbakevendende myokardiskemi eller hjertesvikt.

Aktiv sikkerhetshypotese: Sammenlignet med en invasiv tilnærming, er en konservativ tilnærming hos NSTE-ACS-pasienter med tidligere CABG assosiert med en lavere forekomst av uønskede hendelser relatert til sikkerhet under indekssykehusinnleggelsen.

Helseøkonomisk hypotese: En konservativ tilnærming er assosiert med redusert ressursutnyttelse sammenlignet med en rutinemessig invasiv tilnærming hos NSTE-ACS-pasienter med tidligere CABG.

PRIMÆRE OG SEKUNDÆRE BIVIRKNINGER er definert i prøveprotokollen.

DATAOVERVÅKINGSKOMITÉ - Dataovervåking for sikkerhet vil bli koordinert av sponsor- og forsøksenheten (legemiddelovervåking).

KLINISK HENDELSESKOMITÉ - En klinisk hendelseskomité med 3 kardiologer som er uavhengige av forskningsteamet og som er blinde for behandlingsgruppe, vil avgjøre de primære og sekundære årsakene til uønskede hendelser. Saksgjennomgangene vil bli støttet med kildedokumentasjon (f.eks. EKG, utskrivningsbrev, blodresultater), etter behov. Beslutningsbeslutningene vil bli gitt til sponsor- og kliniske utprøvingsenheten.