Gestione conservativa non invasiva rispetto alla gestione invasiva di routine nella chirurgia di bypass coronarico Pazienti con sindrome coronarica acuta senza sopraslivellamento del tratto ST (CABG-ACS)

Sfondo: La chirurgia del bypass coronarico (CABG) viene comunemente eseguita nel NHS e in tutto il mondo sulla base di prove storiche di beneficio rispetto alla terapia medica e prove più recenti di beneficio rispetto all'intervento coronarico percutaneo (PCI). Secondo i dati di audit nazionali della Society of Cardiothoracic Surgeons e della British Cardiovascular Intervention Society, nel Regno Unito sono stati eseguiti oltre 1 milione di interventi di CABG, con 20.000 - 25.000 operazioni eseguite ogni anno dal 1994. Sebbene il numero di operazioni CABG isolate eseguite annualmente sia leggermente diminuito (ad es. 17.822 nel 2010), il CABG combinato con la chirurgia valvolare è aumentato. Poiché il tasso di sopravvivenza a 5 anni dopo CABG è di circa il 90%, diverse centinaia di migliaia di pazienti con precedente CABG sono probabilmente vivi nel Regno Unito. Tuttavia, la malattia del trapianto venoso occlusivo colpisce circa il 10% dei pazienti entro 12 mesi dall'intervento e colpisce almeno due terzi dei pazienti entro 10 anni. Inoltre, anche la malattia nelle arterie coronarie native può deteriorarsi. Di conseguenza, anche se l'occlusione dell'innesto venoso può essere inizialmente subclinica, l'angina alla fine si ripresenta nella maggior parte dei pazienti con rivascolarizzazione ripetuta (quasi sempre tramite PCI) richiesta in quasi due terzi dei pazienti entro i 12 anni. Inoltre, quando il PCI viene eseguito in questi pazienti, i risultati clinici a lungo termine sono scarsi a causa della restenosi.

Dato il gran numero di sopravvissuti al CABG nel Regno Unito e la complessità della loro gestione clinica, la loro morbilità e mortalità cardiaca è una sfida crescente negli ospedali del NHS.

Il dolore toracico è il motivo più comune di ricovero ospedaliero nel Regno Unito e più di 1 ricovero ospedaliero su 10 con sospetto infarto miocardico acuto (MI) ha una storia di precedente CABG e pazienti con sindrome coronarica acuta senza sopraslivellamento del tratto ST (NSTE-ACS) con precedente Il CABG trascorre più tempo in ospedale rispetto a quelli senza una storia di CABG. Secondo il Myocardial Ischemia National Audit Project (MINAP), 47.162 pazienti sono stati ricoverati con NSTE-ACS in Inghilterra e Galles durante il 2009/2010, inclusi circa 5000 pazienti con precedente CABG. Il tasso medio di mortalità a 30 giorni di tutti i pazienti con SCA-NSTE nel Regno Unito nel 2009/2010 è stato di circa il 7,5% e gli esiti clinici nei pazienti con CABG sono molto peggiori rispetto ai pazienti senza precedente CABG. Tuttavia, poiché il precedente stato di CABG non è un predittore indipendente di mortalità, i determinanti prognostici sono multifattoriali e fortemente influenzati dall'età e dalla comorbilità.

C'è un'importante mancanza di prove per informare il processo decisionale clinico nei pazienti sintomatici con CABG ricoverati con SCA-NSTE. In primo luogo, la maggior parte degli studi clinici sulle strategie terapeutiche nell'ACS ha escluso i pazienti con precedente intervento di CABG. Gli studi clinici cardine che hanno confrontato specificamente la gestione invasiva rispetto a quella conservativa nelle sindromi coronariche instabili, tra cui Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) IIIb, Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease (FRISC) II, Treat Angina With Aggrastat e Determina il costo della terapia con un La strategia invasiva o conservativa (TACTICS)-TIMI 18 e il trattamento con intervento randomizzato dell'angina (RITA) 3 hanno escluso i pazienti con precedente CABG, il che significa che mancano prove su quale strategia di trattamento sia più appropriata in questo gruppo di pazienti. In assenza di dati sperimentali, le linee guida per i medici si basano su studi osservazionali, analisi di sottogruppi e opinioni di esperti (livello di evidenza C). Secondo la linea guida clinica 94 del National Institute of Clinical Excellence (NICE) del Regno Unito, "in assenza di ulteriori ricerche, il consenso degli esperti è il meglio che si possa ottenere". Sebbene i pazienti con CABG con ischemia acuta siano spesso gestiti in modo invasivo, l'angiografia comunemente non porta alla rivascolarizzazione. Il PCI, o anche ripetere il CABG, è tecnicamente impegnativo, le complicanze sono comuni e gli esiti a lungo termine sono scarsi. Questo è particolarmente vero per PCI ripetuti negli innesti venosi. Nel complesso, la gestione invasiva dei pazienti con precedente CABG è tecnicamente impegnativa e gli esiti sanitari sono influenzati dall'efficacia della procedura e dalle complicanze (sicurezza). Il successo della procedura è più difficile da ottenere a causa della malattia coronarica e del trapianto nativa avanzata e della comorbilità, il che significa che la procedura è meno spesso un successo e i rischi di complicanze ed eventi avversi (ad es. ictus) sono tre-quattro volte superiori alla media. Poiché l'innesto mammario interno è quasi sempre pervio, raramente viene eseguito un intervento chirurgico di ripetizione perché la sternotomia può danneggiare l'innesto mammario (che può essere una complicanza pericolosa per la vita) e le attuali linee guida raccomandano il PCI a meno che l'innesto mammario non sia occluso.

L'efficacia di un approccio invasivo di routine nella pratica clinica quotidiana, che è l'approccio di molti clinici, è messa in discussione perché gli esiti acuti ea lungo termine sono molto peggiori rispetto ai pazienti senza precedente CABG. Il PCI nella ripetizione del CABG comporta un rischio di morte quattro volte superiore rispetto alla procedura indice e le complicanze associate al PCI includono sanguinamento, ictus e nefropatia da contrasto. La ripetizione del CABG conferisce un rischio molto più elevato rispetto all'intervento coronarico percutaneo (PCI). Nel complesso, l'aumento dell'età e la comorbilità sono fattori comuni e determinanti per l'esito a lungo termine. I risultati dopo PCI negli innesti venosi o nella malattia dei vasi nativi sono scarsi. Ad esempio, in Galles, su 161 pazienti sottoposti a PCI dopo CABG, si sono verificati eventi cardiaci avversi nel 14% di essi entro 13 mesi (principalmente correlati alla ripetizione di PCI (12%). Complessivamente nel Regno Unito, su 33.652 PCI eseguiti nel 1999/2000, 907 (2,7%) sono stati eseguiti in pazienti con precedente CABG. Solo 1 procedura su 10 ha avuto esito positivo e l'1,3% e l'1,0% dei pazienti ha avuto un infarto del miocardio o decesso in ospedale. Dieci anni dopo (2009/2010), l'8,4% di tutti i pazienti sottoposti a PCI aveva una storia di CABG precedente e gli esiti correlati alla procedura sono rimasti deludentemente simili (1 procedura su 10 non riuscita, tasso di mortalità in ospedale (1,0%), 30 giorni mortalità 1,5%).

Al contrario, l'efficacia delle terapie mediche ottimali contemporanee nei pazienti con precedente CABG è buona almeno quanto nei pazienti senza precedente CABG. Inoltre, la terapia medica non è associata a complicazioni correlate alla procedura e potenzialmente può essere più sicura della gestione invasiva. Contrariamente agli studi di rivascolarizzazione, i pazienti con precedente CABG di solito non sono esclusi dagli studi sui farmaci contemporanei (ad es. PLATO) e l'evidenza per le terapie mediche di prevenzione secondaria nei pazienti con precedente CABG è ragionevolmente solida. In effetti, alcuni studi terapeutici si sono concentrati specificamente sui pazienti post-CABG e hanno dimostrato che la terapia con statine attenua la progressione della malattia del trapianto e migliora gli esiti dei pazienti. Nei pazienti con SCA con precedente intervento di CABG, gli esiti di salute sono migliorati anche dal trattamento con terapie farmacologiche antipiastriniche contemporanee. Continuano ad emergere nuovi farmaci basati sull'evidenza, inclusi farmaci antipiastrinici più potenti come ticagrelor e prasugrel e anticoagulanti più sicuri, come fondaparinux. La nostra strategia si basa anche sull'uso di terapie anti-ischemiche ottimali, inclusi nuovi farmaci come l'ivabradina, come clinicamente appropriato.

PRATICHE E INCERTEZZE ASSOCIATE ALLA GESTIONE DEI PAZIENTI CON CABG CON ISCHEMIA ACUTA: Poiché la maggior parte dei pazienti con precedente CABG e SCA-NSTE acuta sarà a rischio intermedio-alto, la maggior parte dei pazienti sarà presa in considerazione per la gestione invasiva secondo le raccomandazioni delle linee guida. I registri indicano che la gestione invasiva si verifica solo in circa la metà di questi pazienti nel Regno Unito e all'estero e la rivascolarizzazione si verifica solo in circa la metà di coloro che si sottopongono ad angiografia. Infatti, lo stato precedente di CABG è un predittore indipendente contro la gestione invasiva. L'uso di terapie farmacologiche basate sull'evidenza, come aspirina, clopidogrel, ticagrelor, è inferiore nei pazienti con ACS con precedente CABG rispetto ai pazienti senza precedente CABG, nonostante i risultati degli studi clinici suggeriscano che questi farmaci migliorino sostanzialmente gli esiti nei pazienti con precedente CABG.

PROBLEMI RELATIVI ALLO STUDIO:

POPOLAZIONE DEI PAZIENTI: La popolazione dello studio coinvolgerà pazienti con una storia accertata di malattia coronarica che hanno avuto un precedente CABG. In genere, i pazienti con CABG che vengono riammessi in ospedale con angina ricorrente o infarto del miocardio lo fanno almeno un anno dopo l'operazione (e di solito 5-15 anni dopo). Pertanto, questi pazienti hanno generalmente familiarità con l'ambiente ospedaliero e avranno sempre avuto un angiogramma coronarico in passato poiché questo è un requisito prima del CABG. Inoltre, molti (ad esempio almeno un quarto) di questi pazienti avranno subito un'angioplastica anche in passato. Alcuni di questi pazienti avranno avuto anche angiogrammi e procedure di angioplastica dopo il CABG.

PROBLEMI RELATIVI ALLA SINDROME CORONARIA ACUTA: Recluteremo pazienti con angina instabile o sindrome coronarica acuta senza sopraslivellamento del tratto ST (NSTE-ACS). Questi pazienti di solito hanno una storia di dolore toracico autolimitante. Di solito, il dolore è controllato dalla terapia medica iniziale e questi pazienti attendono abitualmente nei reparti di cardiologia dell'ospedale spesso giorni alla volta per un angiogramma coronarico/innesto. A volte l'angiografia è differita in regime ambulatoriale. Occasionalmente, l'angina si ripresenta a riposo o con uno sforzo minimo (ischemia refrattaria) e l'angiografia viene accelerata. Nella stragrande maggioranza dei pazienti, ci sarà molto tempo (minimo 4 ore, di solito > 24 ore a seconda dei casi) per discutere il foglio informativo per il paziente e ottenere il consenso informato.

STRATEGIE DI GESTIONE: le linee guida cliniche del NICE e della Società Europea di Cardiologia riconoscono che non esiste una base di prove per informare in modo istruttivo la gestione di questi pazienti, quindi le preferenze del paziente e del medico di solito informano il processo decisionale. In questo studio, i pazienti invitati a partecipare dovrebbero essere idonei per entrambe le opzioni di trattamento. In questo studio, il tipo di trattamento in ciascuna strategia (medica o invasiva) sarà conforme alla pratica corrente nel NHS e non ci saranno ulteriori interventi di studio. Se richiesto dal medico curante, possono essere eseguiti test diagnostici di cura usuali, inclusi test da sforzo non invasivi e angiografia TC, ma questi test non possono influenzare l'assegnazione del gruppo di trattamento dei pazienti randomizzati.

TIPO DI OSPEDALE: Verrà incluso un gruppo di ospedali che forniscono diverse forme di servizi clinici. Gli ospedali cittadini in questa sperimentazione saranno la Western Infirmary e la Glasgow Royal Infirmary. Gli ospedali distrettuali saranno il Royal Alexandra Hospital e il Royal Blackburn Hospital. Uno degli ospedali avrà strutture di ricovero e cateterismo "in loco" (il Royal Blackburn Hospital) e gli altri ospedali parteciperanno a un modello regionale di assistenza con trasferimento per la gestione invasiva al centro cardiotoracico regionale (il Golden Jubilee National Hospital). In questo studio verrà utilizzato il percorso di riferimento clinico standard nel NHS.

OBIETTIVO DEL PILOTA: raccogliere in modo prospettico informazioni su screening, reclutamento, randomizzazione e risultati clinici iniziali. A parte la randomizzazione alla gestione medica o invasiva, lo studio sarà essenzialmente osservazionale.

RECLUTAMENTO: avverrà durante le cure cliniche di routine e sarà guidato dai medici curanti che sono responsabili dei pazienti (piuttosto che essere guidato da un gruppo di ricerca).

OBIETTIVO DEL REGISTRO: comprendere le caratteristiche dei pazienti con SCA-NSTE con pregresso CABG che non prendono parte allo studio randomizzato. Le ragioni per non partecipare possono essere dovute alla presenza di caratteristiche di esclusione, preferenza del paziente o preferenza del medico. Queste informazioni saranno molto importanti per comprendere la fattibilità e anche se il nostro studio arruolerà o meno pazienti che sono complessivamente rappresentativi. Pertanto, registreremo le informazioni sui pazienti del registro con precedente CABG che non sono randomizzati e li seguiremo allo stesso modo dei pazienti dello studio (ad es. revisione della nota del caso, contatto di 1 anno per telefono o visita in ospedale, electronic record linkage).

OBIETTIVI SPECIFICI RILEVANTI PER LA PROGETTAZIONE DI FUTURE STUDI CLINICI DEFINITIVI

OBIETTIVI PRIMARI:

1. Determinare se una strategia di gestione invasiva sia o meno più efficace nei pazienti sintomatici con precedente CABG rispetto ai pazienti con terapia medica ottimale.
2. Per determinare se la terapia medica ottimale è associata a un minor numero di complicanze maggiori e quindi potrebbe essere più sicura della gestione invasiva,
3. Per quantificare in modo prospettico l'utilizzo delle risorse nel NHS con ciascuna strategia di trattamento, ricavare la differenza negli anni di vita aggiustati per la qualità (QUALY) e quindi valutare il rapporto costo-efficacia.

OBIETTIVI SECONDARI:

1) Qualità della vita (EQ-50 al basale ea 6 mesi); 2) componenti dell'esito composito primario; 3) Classe di angina della Canadian Cardiovascular Society; 4) spese per cure secondarie.

IPOTESI DI RICERCA:

Ipotesi nulla unificante: nel complesso, ipotizziamo che un approccio invasivo di routine nei pazienti con SCA-NSTE con precedente CABG non sarà superiore a un approccio conservativo non invasivo.

Per il futuro studio definitivo multicentrico che speriamo di intraprendere, abbiamo adottato un disegno sperimentale pragmatico. Uno studio di non inferiorità richiederebbe un numero molto elevato di pazienti (e potrebbe non essere etico dato l'ampio margine di equivalenza), se un approccio invasivo di routine si dimostrasse non superiore a un approccio non invasivo conservativo e alle nostre ipotesi economiche di sicurezza e salute dimostrarsi corretti allora i risultati dello studio sosterrebbero la conclusione che un approccio invasivo di routine non dovrebbe essere adottato nel NHS.

Ipotesi di efficacia attiva: rispetto a un approccio non invasivo conservativo di routine, un approccio invasivo nei pazienti con SCA-NSTE con precedente CABG è associato a un tasso inferiore di mortalità per tutte le cause, ischemia miocardica ricorrente o insufficienza cardiaca.

Ipotesi di sicurezza attiva: rispetto a un approccio invasivo, un approccio conservativo nei pazienti con SCA-NSTE con precedente CABG è associato a un tasso inferiore di eventi avversi correlati alla sicurezza durante il ricovero indice.

Ipotesi di economia sanitaria: un approccio conservativo è associato a un ridotto utilizzo delle risorse rispetto a un approccio invasivo di routine nei pazienti con NSTE-SCA con precedente intervento di CABG.

EVENTI AVVERSI PRIMARI E SECONDARI sono definiti nel Protocollo di sperimentazione.

COMITATO DI MONITORAGGIO DEI DATI - Il monitoraggio dei dati per la sicurezza sarà coordinato dall'Unità Sponsor e Sperimentazioni (Farmacovigilanza).

COMITATO PER GLI EVENTI CLINICI - Un comitato per gli eventi clinici composto da 3 cardiologi indipendenti dal gruppo di ricerca e non vedenti rispetto all'assegnazione del gruppo di trattamento giudicherà sulle cause primarie e secondarie degli eventi avversi. Le revisioni dei casi saranno supportate dalla documentazione di origine (ad es. ECG, lettera di dimissione, risultati del sangue), a seconda dei casi. Le decisioni di aggiudicazione saranno fornite allo Sponsor e all'Unità di sperimentazione clinica.