Konservativ ikke-invasiv versus rutinemæssig invasiv behandling i koronararterie-bypass-kirurgi-patienter med ikke-ST-elevation Akut koronarsyndrom (CABG-ACS)

Baggrund: Koronararterie-bypassoperation (CABG) udføres almindeligvis i NHS og på verdensplan baseret på historiske beviser for fordele i forhold til medicinsk terapi og nyere beviser for fordele i forhold til perkutan koronar intervention (PCI). Ifølge de nationale revisionsdata fra Society of Cardiothoracic Surgeons og British Cardiovascular Intervention Society er der blevet udført over 1 million CABG-operationer i Storbritannien, med 20.000 - 25.000 operationer udført årligt siden 1994. Selvom antallet af isolerede CABG-operationer, der udføres årligt, er faldet en smule (f.eks. 17.822 i 2010), er CABG kombineret med klapkirurgi steget. Da 5 års overlevelsesraten efter CABG er cirka 90 %, er flere hundrede tusinde patienter med tidligere CABG sandsynligvis i live i Storbritannien. Imidlertid rammer okklusiv venetransplantatsygdom omkring 10 % af patienterne inden for 12 måneder efter operationen og påvirker mindst to tredjedele af patienterne inden for 10 år. Ydermere kan sygdom i de oprindelige koronararterier også forværres. Som følge heraf, selvom venetransplantatokklusion initialt kan være subklinisk, opstår angina i sidste ende hos de fleste patienter med gentagen revaskularisering (næsten altid af PCI) påkrævet hos næsten to tredjedele af patienterne efter 12 år. Ydermere, når PCI udføres hos disse patienter, er kliniske resultater på længere sigt dårlige på grund af restenose.

I betragtning af det store antal CABG-overlevere i Storbritannien og kompleksiteten af ​​deres kliniske håndtering, er deres hjertesygelighed og dødelighed en stigende udfordring på NHS-hospitaler.

Brystsmerter er den hyppigste årsag til hospitalsindlæggelse i Storbritannien, og mere end 1 ud af 10 hospitalsindlæggelser med mistanke om akut myokardieinfarkt (MI) har tidligere haft CABG og ikke-ST elevation akut koronar syndrom (NSTE-ACS) patienter med tidligere CABG bruger mere tid på hospitalet end dem uden en historie med CABG. Ifølge Myocardial Ischaemia National Audit Project (MINAP) blev 47.162 patienter indlagt med en NSTE-ACS i England og Wales i løbet af 2009/2010, inklusive ca. 5000 patienter med tidligere CABG. Den gennemsnitlige 30-dages dødsrate for alle NSTE-ACS-patienter i Storbritannien i 2009/2010 var ca. 7,5 %, og de kliniske resultater hos CABG-patienter er meget værre end hos patienter uden tidligere CABG. Men da tidligere CABG-status ikke er en uafhængig prædiktor for dødelighed, er de prognostiske determinanter multifaktorielle og stærkt påvirket af alder og co-morbiditet.

Der er en vigtig mangel på evidens til at informere klinisk beslutningstagning hos symptomatiske CABG-patienter indlagt med NSTE-ACS. For det første har de fleste kliniske forsøg med behandlingsstrategier i ACS udelukket patienter med tidligere CABG. De pivotale kliniske forsøg, som specifikt sammenlignede invasiv versus konservativ behandling ved ustabile koronare syndromer, herunder trombolyse ved myokardieinfarkt (TIMI) IIIb, Fragmin under ustabilitet ved koronararteriesygdom (FRISC) II, behandle angina med Aggrastat og bestemme omkostningerne ved en terapi Invasiv eller konservativ strategi (TACTICS)-TIMI 18 og randomiseret interventionsbehandling af angina (RITA) 3 udelukkede patienter med tidligere CABG, hvilket betyder, at der mangler evidens for, hvilken behandlingsstrategi der er mest hensigtsmæssig i denne patientgruppe. I mangel af forsøgsdata er retningslinjer for klinikere baseret på observationsstudier, en undergruppeanalyse og ekspertudtalelse (evidensniveau C). Ifølge UK National Institute of Clinical Excellence (NICE) Clinical Guideline 94, "i mangel af mere forskning er konsensusekspertudtalelse det bedste, der kan opnås." Selvom CABG-patienter med akut iskæmi ofte behandles invasivt, fører angiografi normalt ikke til revaskularisering. PCI, eller endda gentage CABG, er teknisk udfordrende, komplikationer er almindelige, og langsigtede resultater er dårlige. Dette er især tilfældet for gentagen PCI i venetransplantater. Generelt er invasiv behandling af patienter med tidligere CABG teknisk udfordrende, og sundhedsresultater påvirkes af effektiviteten af ​​proceduren og komplikationer (sikkerhed). Procedurel succes er sværere at opnå på grund af fremskreden indfødt koronar- og graftsygdom og co-morbiditet, hvilket betyder, at proceduren sjældnere er en succes, og risikoen for komplikationer og uønskede hændelser (f.eks. slagtilfælde) er tre-fire gange højere end gennemsnittet. Da det indre brysttransplantat næsten altid er patenteret, udføres genoperationer sjældent, fordi sternotomi kan beskadige brysttransplantatet (hvilket kan være en livstruende komplikation), og gældende retningslinjer anbefaler PCI, medmindre brysttransplantatet er okkluderet.

Effektiviteten af ​​en rutinemæssig invasiv tilgang i daglig klinisk praksis, som er tilgangen for mange klinikere, sættes i tvivl, fordi akutte og langsigtede resultater er meget værre end hos patienter uden forudgående CABG. PCI i redo CABG har en fire gange højere risiko for død sammenlignet med indeksproceduren, og komplikationer forbundet med PCI omfatter blødning, slagtilfælde og kontrast nefropati. Redo CABG giver en meget højere risiko end perkutan koronar intervention (PCI). Samlet set er øget alder og komorbiditet almindelige og nøglefaktorer for langsigtede resultater. Resultater efter PCI i venetransplantater eller naturlig karsygdom er dårlige. For eksempel, i Wales, af 161 patienter, der havde PCI efter CABG, forekom uønskede hjertehændelser hos 14 % af dem efter 13 måneder (hovedsageligt relateret til gentagen PCI (12 %). I Storbritannien samlet set blev 907 (2,7%) af 33.652 PCI'er udført i 1999/2000 udført hos patienter med tidligere CABG. Kun 1 ud af 10 procedurer blev rapporteret som vellykkede, og 1,3 % og 1,0 % af patienterne oplevede MI eller død på hospitalet. Ti år efter (2009/2010) havde 8,4 % af alle patienter, der gennemgår PCI, en historie med tidligere CABG, og procedurerelaterede resultater forblev skuffende ens (1 ud af 10 procedurer mislykkedes, dødsrate på hospitalet (1,0 %), 30 dage dødelighed 1,5 %).

I modsætning hertil er effektiviteten af ​​moderne optimale medicinske terapier hos patienter med tidligere CABG mindst lige så god som hos patienter uden tidligere CABG. Desuden er medicinsk behandling ikke forbundet med procedurerelaterede komplikationer og kan potentielt være sikrere end invasiv behandling. I modsætning til revaskulariseringsforsøg er patienter med tidligere CABG normalt ikke udelukket fra moderne lægemiddelforsøg (f. PLATO) og beviserne for sekundær forebyggende medicinske terapier hos patienter med tidligere CABG er rimelig robust. Faktisk har nogle terapeutiske forsøg specifikt fokuseret på post-CABG-patienter og har vist, at statinbehandling dæmper transplantatsygdomsprogression og forbedrer patientresultater. Hos ACS-patienter med tidligere CABG forbedres helbredsresultaterne også ved behandling med moderne anti-blodpladelægemiddelterapier. Ny evidensbaseret medicin fortsætter med at dukke op, herunder mere potente blodpladehæmmende lægemidler såsom ticagrelor og prasugrel og sikrere antikoagulantia, såsom fondaparinux. Vores strategi er også baseret på brug af optimale anti-iskæmiske terapier, herunder nye lægemidler såsom ivabradin, alt efter klinisk passende.

PRAKSIS OG USIKKERHEDER I FORBINDELSE MED HÅNDTERING AF CABG-PATIENTER MED AKUT ISÆMI: Da de fleste patienter med tidligere CABG og en akut NSTE-ACS vil have mellemhøj risiko, vil de fleste patienter blive overvejet til invasiv behandling i henhold til retningslinjerne. Registre indikerer, at invasiv behandling kun forekommer hos omkring halvdelen af ​​disse patienter i Storbritannien og i udlandet, og revaskularisering forekommer kun hos omkring halvdelen af ​​dem, der har angiografi. Faktisk er tidligere CABG-status en uafhængig forudsigelse mod invasiv behandling. Brug af evidensbaserede lægemiddelbehandlinger, såsom aspirin, clopidogrel, ticagrelor er lavere hos ACS-patienter med tidligere CABG sammenlignet med hos patienter uden tidligere CABG på trods af, at kliniske forsøgsresultater tyder på, at disse lægemidler forbedrer resultaterne væsentligt hos patienter med tidligere CABG.

SPØRGSMÅL OM UNDERSØGELSEN:

PATIENTPOPULATION: Undersøgelsespopulationen vil involvere patienter med en etableret anamnese med koronar hjertesygdom, som tidligere har haft CABG. Typisk gør CABG-patienter, der genindlægges på hospitalet med tilbagevendende angina eller myokardieinfarkt, det mindst et år efter operationen (og normalt 5-15 år efter). Derfor er disse patienter sædvanligvis fortrolige med hospitalsmiljøet og vil altid have fået foretaget et koronar angiogram tidligere, da dette er et krav før CABG. Desuden vil mange (f.eks. mindst en fjerdedel) af disse patienter også tidligere have haft en angioplastik. Nogle af disse patienter vil også have fået foretaget angiogram og angioplastik efter CABG.

SPØRGSMÅL VEDRØRENDE AKUT KORONARSYNDROM: Vi vil rekruttere patienter med ustabil angina eller et akut koronarsyndrom (NSTE-ACS) uden ST elevation. Disse patienter har normalt en historie med selvbegrænsende brystsmerter. Normalt kontrolleres smerterne af indledende medicinsk behandling, og disse patienter venter rutinemæssigt på hospitalets kardiologiske afdelinger, ofte dage ad gangen, på et indlagt koronar/graft-angiogram. Nogle gange udsættes angiografien som ambulant. Lejlighedsvis kommer angina igen i hvile eller med minimal anstrengelse (refraktær iskæmi), og angiografi fremskyndes. Hos langt de fleste patienter vil der være god tid (minimum 4 timer, sædvanligvis > 24 timer efter behov) til at diskutere patientinformationsbladet og indhente informeret samtykke.

LEDELSESSTRATEGIER: Kliniske retningslinjer fra NICE og European Society of Cardiology anerkender, at der ikke er noget evidensgrundlag til at informere ledelsen af ​​disse patienter på en instruktiv måde, så patientens og klinikerens præferencer normalt informerer beslutningstagningen. I dette forsøg bør patienter, der inviteres til at deltage, være berettiget til begge behandlingsmuligheder. I dette forsøg vil typen af ​​behandling i hver strategi (medicinsk eller invasiv) være i overensstemmelse med gældende praksis i NHS, og der vil ikke være yderligere undersøgelsesinterventioner. Sædvanlige plejediagnostiske test, herunder ikke-invasiv stresstest og CT-angiografi, kan udføres, hvis den behandlende kliniker anmoder om det, men disse tests kan ikke påvirke behandlingsgruppetildelingen af ​​randomiserede patienter.

HOSPITALTYPE: Der vil blive inkluderet en gruppe hospitaler, der leverer forskellige former for kliniske ydelser. Byens hospitaler i dette forsøg vil være Western Infirmary og Glasgow Royal Infirmary. Distriktshospitalerne vil være Royal Alexandra Hospital og Royal Blackburn Hospital. Et af hospitalerne vil have "on-site" indlæggelses- og kateteriseringsfaciliteter (Royal Blackburn Hospital), og de andre hospitaler deltager i en regional plejemodel med overførsel til invasiv behandling til det regionale hjerte-thoraxcenter) Golden Jubilee National Hospital). Den standard kliniske henvisningsvej i NHS vil blive brugt i dette forsøg.

PILOTENS MÅL: prospektivt at indsamle information om screening, rekruttering, randomisering og indledende kliniske resultater. Bortset fra randomiseringen til enten medicinsk eller invasiv behandling, vil forsøget i det væsentlige være observationelt.

REKRUTTERING: vil finde sted under rutinemæssig klinisk pleje og vil blive ledet af de behandlende klinikere, der er ansvarlige for patienterne (i stedet for at blive ledet af et forskerhold).

MÅL MED REGISTRIET: at forstå karakteristikaene for NSTE-ACS-patienter med tidligere CABG, som ikke deltager i det randomiserede forsøg. Årsagerne til ikke at deltage kan skyldes tilstedeværelsen af ​​eksklusionskarakteristika, patientpræference eller lægepræference. Disse oplysninger vil være meget vigtige for at forstå gennemførligheden og også for, om vores forsøg vil inkludere patienter, der er repræsentative generelt. Vi vil således registrere oplysninger om registerpatienter med tidligere CABG, som ikke er randomiserede, og følge dem op på samme måde som forsøgspatienterne (dvs. sagsnotatgennemgang, 1 års kontakt via telefon eller hospitalsbesøg, elektronisk journalkobling).

SPECIFIKKE MÅL RELEVANTE FOR DESIGN AF FREMTIDIGE DEFINITIVE KLINISKE FORSØG

PRIMÆRE MÅL:

1. At bestemme, om en strategi for invasiv behandling er mere effektiv hos symptomatiske patienter med tidligere CABG sammenlignet med patienter med optimal medicinsk terapi.
2. For at afgøre, om optimal medicinsk behandling er forbundet med færre større komplikationer og derfor kan være sikrere end invasiv behandling,
3. For prospektivt at kvantificere ressourceudnyttelsen i NHS med hver behandlingsstrategi, udlede forskellen i de kvalitetsjusterede leveår (QUALY) og dermed evaluere komparativ omkostningseffektivitet.

SEKUNDÆRE MÅL:

1) Livskvalitet (EQ-50 ved baseline og 6 måneder); 2) komponenter af det primære sammensatte resultat; 3) Canadian Cardiovascular Society angina klasse; 4) udgifter til sekundær pleje.

FORSKNINGSHYPOTESE:

Samlet nulhypotese: Samlet set antager vi, at en rutinemæssig invasiv tilgang til NSTE-ACS-patienter med tidligere CABG ikke vil være bedre end en konservativ ikke-invasiv tilgang.

Til det fremtidige definitive multicenterforsøg, som vi håber at gennemføre, har vi vedtaget et pragmatisk forsøgsdesign. Et non-inferiority-forsøg vil kræve et meget stort antal patienter (og er muligvis ikke etisk i betragtning af den store ækvivalensmargin), hvis en rutinemæssig invasiv tilgang viser sig ikke at være overlegen i forhold til en konservativ ikke-invasiv tilgang og vores sikkerheds- og sundhedsøkonomiske hypoteser viser sig at være korrekte, så ville forsøgsresultaterne understøtte en konklusion om, at en rutinemæssig invasiv tilgang ikke bør vedtages i NHS.

Hypotese om aktiv effekt: Sammenlignet med en rutinemæssig konservativ ikke-invasiv tilgang er en invasiv tilgang hos NSTE-ACS-patienter med tidligere CABG forbundet med en lavere dødelighed af alle årsager, tilbagevendende myokardieiskæmi eller hjertesvigt.

Aktiv sikkerhedshypotese: Sammenlignet med en invasiv tilgang er en konservativ tilgang hos NSTE-ACS-patienter med tidligere CABG forbundet med en lavere frekvens af bivirkninger relateret til sikkerhed under indeksindlæggelsen.

Sundhedsøkonomisk hypotese: En konservativ tilgang er forbundet med reduceret ressourceudnyttelse sammenlignet med en rutinemæssig invasiv tilgang hos NSTE-ACS patienter med tidligere CABG.

PRIMÆRE OG SEKUNDÆRE BIVIRKNINGER er defineret i forsøgsprotokollen.

DATAOVERVÅGNINGSKOMITÉ - Dataovervågning for sikkerhed vil blive koordineret af sponsor- og forsøgsenheden (lægemiddelovervågning).

KLINISK BEGIVENHEDSUDVALG - Et klinisk hændelsesudvalg, der omfatter 3 kardiologer, der er uafhængige af forskningsteamet og blinde for behandlingsgruppetildeling, vil dømme om de primære og sekundære årsager til uønskede hændelser. Sagsgennemgangene vil blive understøttet med kildedokumentation (f.eks. EKG'er, udskrivelsesbrev, blodresultater), efter behov. Beslutningsbeslutningerne vil blive givet til sponsor- og kliniske forsøgsenhed.