Konservatiivinen ei-invasiivinen verrattuna rutiininomaiseen invasiiviseen hoitoon sepelvaltimon ohitusleikkauspotilailla, joilla ei ole ST-korkeustason akuuttia sepelvaltimoiden oireyhtymää (CABG-ACS)

Tausta: Sepelvaltimon ohitusleikkaus (CABG) suoritetaan yleisesti NHS:ssä ja maailmanlaajuisesti perustuen historialliseen näyttöön edusta lääkehoitoon verrattuna ja uudempiin todisteisiin perkutaaniseen sepelvaltimon interventioon (PCI) verrattuna. Society of Cardiothoracic Surgeons ja British Cardiovascular Intervention Society -järjestön kansallisten auditointitietojen mukaan Yhdistyneessä kuningaskunnassa on tehty yli miljoona CABG-leikkausta ja 20 000 - 25 000 leikkausta vuosittain vuodesta 1994 lähtien. Vaikka vuosittain tehtyjen yksittäisten CABG-leikkausten määrä on hieman laskenut (esim. 17 822 vuonna 2010), CABG yhdistettynä venttiilileikkaukseen on lisääntynyt. Koska 5 vuoden eloonjäämisaste CABG:n jälkeen on noin 90 %, Yhdistyneessä kuningaskunnassa on todennäköisesti elossa useita satojatuhansia potilaita, joilla on aiempi CABG. Okklusiiviset laskimonsiirteet vaikuttavat kuitenkin noin 10 prosenttiin potilaista 12 kuukauden kuluessa leikkauksesta ja vähintään kahteen kolmasosaan potilaista 10 vuoden kuluttua. Lisäksi alkuperäisten sepelvaltimoiden sairaus voi myös pahentua. Tästä johtuen, vaikka laskimonsiirteen tukos voi aluksi olla subkliininen, angina pectoris uusiutuu lopulta useimmilla potilailla, joiden toistuva revaskularisaatio (melkein aina PCI:llä) vaaditaan lähes kahdelta kolmasosalta potilaista 12 vuoden kuluttua. Lisäksi kun näille potilaille suoritetaan PCI, kliiniset tulokset ovat pitkällä aikavälillä huonot restenoosin vuoksi.

Kun otetaan huomioon CABG-eloonjääneiden suuri määrä Yhdistyneessä kuningaskunnassa ja heidän kliinisen hoidon monimutkaisuus, heidän sydänsairaus ja -kuolleisuus on kasvava haaste NHS:n sairaaloissa.

Rintakipu on yleisin syy sairaalahoitoon Isossa-Britanniassa, ja useammalla kuin yhdellä kymmenestä sairaalahoidosta, jolla epäillään akuuttia sydäninfarktia (MI), on aiemmin ollut CABG ja NSTE-ACS-potilaat, joilla ei ole ST-nousua. CABG viettää enemmän aikaa sairaalassa kuin ne, joilla ei ole CABG:tä. Myocardial Ischaemia National Audit Projectin (MINAP) mukaan Englannissa ja Walesissa otettiin 47 162 NSTE-ACS-potilasta vuosina 2009/2010, mukaan lukien noin 5 000 potilasta, joilla oli aiempi CABG. Kaikkien NSTE-ACS-potilaiden 30 päivän mediaanikuolleisuus Yhdistyneessä kuningaskunnassa vuosina 2009/2010 oli noin 7,5 %, ja kliiniset tulokset CABG-potilailla ovat paljon huonommat kuin potilailla, joilla ei ole aiemmin ollut CABG:tä. Koska aiempi CABG-status ei kuitenkaan ole itsenäinen kuolleisuuden ennustaja, prognostiset tekijät ovat monitekijäisiä ja niihin vaikuttavat voimakkaasti ikä ja samanaikainen sairaus.

NSTE-ACS-sairaalaan joutuneiden oireisten CABG-potilaiden kliinisen päätöksenteon kannalta on merkittävää näyttöä. Ensinnäkin useimmat kliiniset tutkimukset ACS:n hoitostrategioista ovat sulkeneet pois potilaat, joilla on aiemmin ollut CABG. Keskeiset kliiniset tutkimukset, joissa verrattiin erityisesti invasiivista ja konservatiivista hoitoa epästabiileissa sepelvaltimoissa, mukaan lukien trombolyysi sydäninfarktissa (TIMI) IIIb, Fragmin sepelvaltimotaudin epävakauden aikana (FRISC) II, angina pectoris-hoito Aggrastatilla ja hoidon kustannusten määrittäminen Invasiivinen tai konservatiivinen strategia (TACTICS)-TIMI 18 ja satunnaistettu angina interventiohoito (RITA) 3 sulkivat pois potilaat, joilla oli aiempi CABG, mikä tarkoittaa, että ei ole näyttöä siitä, mikä hoitostrategia on sopivin tässä potilasryhmässä. Kokeilutietojen puuttuessa kliinikoille annettavat ohjeet perustuvat havainnointitutkimuksiin, alaryhmäanalyysiin ja asiantuntijalausuntoon (todistustaso C). Ison-Britannian kansallisen kliinisen huippuosaamisen instituutin (NICE) kliinisen ohjeen 94 mukaan "lisätutkimusten puuttuessa yksimielinen asiantuntijalausunto on paras, mitä voidaan saavuttaa". Vaikka akuuttia iskemiaa sairastavia CABG-potilaita hoidetaan usein invasiivisesti, angiografia ei yleensä johda revaskularisaatioon. PCI tai jopa toista CABG on teknisesti haastava, komplikaatiot ovat yleisiä ja pidemmän aikavälin tulokset ovat huonoja. Tämä koskee erityisesti toistuvia PCI-laskimosiirteitä. Kaiken kaikkiaan potilaiden, joilla on aiempi CABG, invasiivinen hoito on teknisesti haastavaa, ja toimenpiteen tehokkuus ja komplikaatiot (turvallisuus) vaikuttavat terveyteen. Menettelyn onnistuminen on vaikeampaa edenneen alkuperäisen sepelvaltimo- ja siirteen sairauden ja samanaikaisten sairauksien vuoksi, mikä tarkoittaa, että toimenpide on harvemmin onnistunut ja komplikaatioiden ja haittatapahtumien riskit (esim. aivohalvaus) ovat kolme-neljä kertaa keskimääräistä korkeammat. Koska sisäinen nisäsiirre on lähes aina avoin, uusintaleikkausta tehdään harvoin, koska sternotomia voi vahingoittaa rintasiirrettä (mikä voi olla hengenvaarallinen komplikaatio), ja nykyiset ohjeet suosittelevat PCI:tä, ellei rintasiirrettä ole tukkeutunut.

Rutiininomaisen invasiivisen lähestymistavan tehokkuus päivittäisessä kliinisessä käytännössä, joka on monien kliinikkojen lähestymistapa, kyseenalaistetaan, koska akuutit ja pitkäaikaiset tulokset ovat paljon huonompia kuin potilailla, joilla ei ole aikaisempaa CABG:tä. PCI:llä redo CABG:ssä on neljä kertaa suurempi kuoleman riski verrattuna indeksimenettelyyn, ja PCI:hen liittyviä komplikaatioita ovat verenvuoto, aivohalvaus ja varjoainenefropatia. Redo CABG antaa paljon suuremman riskin kuin perkutaaninen sepelvaltimointerventio (PCI). Kaiken kaikkiaan iän nousu ja samanaikainen sairaus ovat yleisiä ja keskeisiä pitkän aikavälin tulosten aiheuttajia. Tulokset PCI:n jälkeen laskimosiirteiden tai alkuperäisen verisuonisairauden jälkeen ovat huonoja. Esimerkiksi Walesissa 161 potilaasta, joilla oli PCI CABG:n jälkeen, haitallisia sydäntapahtumia esiintyi 14 %:lla heistä 13 kuukauden kuluessa (liittyi pääasiassa toistuvaan PCI:hen (12 %). Yhdistyneessä kuningaskunnassa vuosina 1999/2000 tehdyistä 33 652 PCI:stä 907 (2,7 %) tehtiin potilaille, joilla oli aiempi CABG. Vain yksi 10:stä toimenpiteestä raportoitiin onnistuneiksi ja 1,3 % ja 1,0 % potilaista koki sairaalassa MI:n tai kuoleman. Kymmenen vuoden jälkeen (2009/2010) 8,4 %:lla kaikista PCI-potilaista oli aiempi CABG, ja toimenpiteeseen liittyvät tulokset pysyivät pettymysten samanlaisina (1/10 toimenpide epäonnistui, sairaalakuolleisuus (1,0 %), 30 päivää kuolleisuus 1,5 %).

Sitä vastoin nykyaikaisten optimaalisten lääketieteellisten hoitojen tehokkuus potilailla, joilla on aikaisempi CABG, on vähintään yhtä hyvä kuin potilailla, joilla ei ole aiempaa CABG:tä. Lisäksi lääkehoito ei liity toimenpiteeseen liittyviin komplikaatioihin ja saattaa olla turvallisempaa kuin invasiivinen hoito. Toisin kuin revaskularisaatiotutkimuksissa, potilaita, joilla on aikaisempi CABG, ei yleensä suljeta pois nykyisistä lääketutkimuksista (esim. PLATO) ja todisteet sekundaarisen ehkäisyn lääketieteellisistä hoidoista potilailla, joilla on aiempi sepelvaltimotauti, on melko vankkaa. Itse asiassa jotkin terapeuttiset tutkimukset ovat keskittyneet erityisesti CABG:n jälkeisiin potilaisiin ja ovat osoittaneet, että statiinihoito heikentää siirteen sairauden etenemistä ja parantaa potilaiden tuloksia. ACS-potilailla, joilla on aiemmin ollut sepelvaltimotauti, terveydelliset tulokset paranevat myös nykyaikaisilla verihiutaleiden vastaisilla lääkehoidoilla. Uusia näyttöön perustuvia lääkkeitä ilmaantuu edelleen, mukaan lukien tehokkaammat verihiutaleiden vastaiset lääkkeet, kuten tikagrelori ja prasugreeli, sekä turvallisemmat antikoagulantit, kuten fondaparinuuksi. Strategiamme perustuu myös optimaalisten iskemian vastaisten hoitojen käyttöön, mukaan lukien uudet lääkkeet, kuten ivabradiini, kliinisesti tarkoituksenmukaisina.

KÄYTÄNNÖT JA EPÄVARMUUSTEKIJÄT, LIITTYVÄT AKUUTTISTA ISKEMIASTA SAATTAVIEN CABG-POTILAATIEN HALLINTAAN: Koska useimmat potilaat, joilla on aiempi CABG ja akuutti NSTE-ACS, ovat keskikorkean riskin, useimpien potilaiden invasiivista hoitoa harkitaan ohjesuositusten mukaisesti. Rekisterit osoittavat, että invasiivista hoitoa esiintyy vain noin puolella näistä potilaista Isossa-Britanniassa ja ulkomailla, ja revaskularisaatiota tapahtuu vain noin puolella angiografian saaneista. Itse asiassa aikaisempi CABG-tila on itsenäinen ennustaja invasiivista hallintaa vastaan. Näyttöön perustuvien lääkehoitojen, kuten aspiriinin, klopidogreelin ja tikagrelorin, käyttö on vähäisempää ACS-potilailla, joilla on aiempi CABG, verrattuna potilaisiin, joilla ei ole aiempaa CABG:tä, vaikka kliinisten tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että nämä lääkkeet parantavat merkittävästi tuloksia potilailla, joilla on aiempi CABG.

TUTKIMUKSEEN LIITTYVÄT ONGELMIA:

Potilaspopulaatio: Tutkimuspopulaatio sisältää potilaita, joilla on todettu sepelvaltimotauti ja joilla on aiemmin ollut sepelvaltimotauti. Tyypillisesti CABG-potilaat, jotka palautetaan sairaalaan toistuvan angina pectoriksen tai sydäninfarktin vuoksi, tekevät sen vähintään vuoden kuluttua leikkauksesta (ja yleensä 5-15 vuotta leikkauksen jälkeen). Siksi nämä potilaat tuntevat yleensä sairaalaympäristön ja heillä on aina ollut sepelvaltimon angiogrammi aiemmin, koska tämä on vaatimus ennen CABG:tä. Lisäksi monille (esim. vähintään neljännekselle) näistä potilaista on myös aiemmin tehty angioplastia. Joillekin näistä potilaista on tehty angiogrammeja ja angioplastia myös CABG:n jälkeen.

AKUUTTIIN SEpelvaltimotautioireyhtymään LIITTYVÄT KYSYMYKSET: Rekrytoimme potilaita, joilla on epästabiili angina pectoris tai akuutti sepelvaltimoiden oireyhtymä (NSTE-ACS). Näillä potilailla on yleensä ollut itsestään rajoittuvaa rintakipua. Yleensä kipu saadaan hallintaan alustavalla lääkehoidolla, ja nämä potilaat odottavat rutiininomaisesti sairaalan kardiologian osastoilla usein päiviä kerrallaan sairaalassa olevaa sepelvaltimon/siirteen angiogrammaa. Joskus angiografiaa lykätään avohoidossa. Toisinaan angina pectoris uusiutuu levossa tai vähäisellä rasituksella (refraktorinen iskemia) ja angiografia nopeutuu. Suurimmalla osalla potilaista on riittävästi aikaa (vähintään 4 tuntia, yleensä > 24 tuntia tarpeen mukaan) keskustella potilastietolomakkeesta ja saada tietoon perustuva suostumus.

HALLINTASTRATEGIAT: NICE:n ja European Society of Cardiologyn kliinisissä ohjeissa todetaan, että ei ole näyttöä, joka antaisi opettavaista tietoa näiden potilaiden hoidolle, joten potilaiden ja kliinikon mieltymykset vaikuttavat yleensä päätöksentekoon. Tässä tutkimuksessa potilaiden, jotka on kutsuttu osallistumaan, tulisi olla oikeutettuja jompaankumpaan hoitovaihtoehtoon. Tässä tutkimuksessa kunkin strategian hoitotyyppi (lääketieteellinen tai invasiivinen) on NHS:n nykyisen käytännön mukainen, eikä muita tutkimustoimenpiteitä tehdä. Tavanomaisia ​​diagnostisia testejä, mukaan lukien ei-invasiiviset stressitestit ja CT-angiografia, voidaan suorittaa hoitavan lääkärin pyynnöstä, mutta nämä testit eivät voi vaikuttaa satunnaistettujen potilaiden hoitoryhmiin.

SAIRAALATYYPPI: Mukana on joukko sairaaloita, jotka tarjoavat erilaisia ​​kliinisiä palveluja. Kaupungin sairaalat tässä kokeessa ovat Western Infirmary ja Glasgow Royal Infirmary. Piirisairaalat ovat Royal Alexandra Hospital ja Royal Blackburn Hospital. Yhdessä sairaaloista tulee olemaan "paikan päällä" vastaanotto- ja katetrointitilat (Royal Blackburn Hospital) ja muut sairaalat osallistuvat alueelliseen hoitomalliin, jossa invasiivista hoitoa siirretään alueelliseen sydän- ja rintakehäkeskukseen (Golden Jubilee National Hospital). Tässä tutkimuksessa käytetään NHS:n tavanomaista kliinistä lähetetapaa.

PILOTIN TAVOITE: Kerää tulevaisuuteen tietoa seulonnasta, rekrytoinnista, satunnaistamisesta ja ensimmäisistä kliinisistä tuloksista. Muut kuin satunnaistaminen joko lääketieteelliseen tai invasiiviseen hoitoon, tutkimus on pohjimmiltaan havainnollinen.

REKRYTOINTI: tapahtuu rutiininomaisen kliinisen hoidon aikana, ja sitä johtavat potilaista vastaavat hoitavat lääkärit (eikä tutkimusryhmän johtamia).

REKISTERIN TAVOITE: Ymmärtää sellaisten NSTE-ACS-potilaiden ominaispiirteet, joilla on aiemmin ollut CABG ja jotka eivät osallistu satunnaistettuun tutkimukseen. Syyt osallistumatta jättämiseen voivat johtua poissulkemisominaisuuksista, potilaan mieltymyksistä tai lääkärin mieltymyksistä. Nämä tiedot ovat erittäin tärkeitä, jotta voidaan ymmärtää toteutettavuus ja myös se, otetaanko tutkimukseemme mukaan potilaita, jotka edustavat yleisesti ottaen. Näin ollen tallennamme tiedot rekisteripotilaista, joilla on aiemmin ollut CABG ja joita ei ole satunnaistettu, ja seuraamme heitä samalla tavalla kuin tutkimuspotilaita (ts. tapausmuistion tarkistus, 1 vuoden yhteydenotto puhelimitse tai sairaalakäynnillä, sähköinen tietueyhteys).

ERITYISET TAVOITTEET, JOTKA OLEVAT MERKITTYVÄT TULEVAN LOPULLISEN KLIINISEN KOKEEN SUUNNITTELUN

ENSISIJAISET TAVOITTEET:

1. Sen määrittämiseksi, onko invasiivisen hoidon strategia tehokkaampi oireellisilla potilailla, joilla on aikaisempi CABG, verrattuna optimaalista lääkehoitoa saaneisiin potilaisiin.
2. Sen selvittämiseksi, liittyykö optimaalinen lääketieteellinen hoito harvempiin merkittäviin komplikaatioihin ja voiko se siten olla turvallisempaa kuin invasiivinen hoito,
3. Jotta voidaan kvantifioida resurssien käyttö NHS:ssä jokaisessa hoitostrategiassa, laske laatusovitettujen elinvuosien (QUALY) ero ja arvioi näin ollen vertaileva kustannustehokkuus.

TOISIJAISET TAVOITTEET:

1) elämänlaatu (EQ-50 lähtötilanteessa ja 6 kuukautta); 2) ensisijaisen yhdistelmätuloksen komponentit; 3) Canadian Cardiovascular Society angina pectoris; 4) sivuhoidon kulut.

TUTKIMUSHYPOTEESI:

Yhdistävä nollahypoteesi: Kaiken kaikkiaan oletamme, että rutiini-invasiivinen lähestymistapa NSTE-ACS-potilailla, joilla on aiempi CABG, ei ole parempi kuin konservatiivinen ei-invasiivinen lähestymistapa.

Olemme omaksuneet pragmaattisen kokeilusuunnitelman tulevaa monikeskustutkimusta varten, jonka toivomme toteuttavamme. Non-inferiority-tutkimus vaatisi erittäin suuren määrän potilaita (eikä ehkä ole eettistä suuren vastaavuusmarginaalin vuoksi), jos rutiini-invasiivinen lähestymistapa ei osoittautuisi paremmaksi kuin konservatiivinen ei-invasiivinen lähestymistapa ja turvallisuus- ja terveystaloudelliset hypoteesimme osoittautuvat oikeaksi, niin koetulokset tukevat johtopäätöstä, että rutiininomaista invasiivista lähestymistapaa ei pitäisi ottaa käyttöön NHS:ssä.

Aktiivisen tehon hypoteesi: Verrattuna rutiininomaiseen konservatiiviseen ei-invasiiviseen lähestymistapaan, invasiivinen lähestymistapa NSTE-ACS-potilailla, joilla on aiempi CABG, liittyy pienempään kaikista syistä johtuvaan kuolleisuuteen, toistuvaan sydänlihasiskemiaan tai sydämen vajaatoimintaan.

Aktiivisen turvallisuuden hypoteesi: Invasiiviseen lähestymistapaan verrattuna konservatiivinen lähestymistapa NSTE-ACS-potilailla, joilla on aiempi CABG, liittyy pienempään turvallisuuteen liittyvien haittatapahtumien määrään indeksisairaalahoidon aikana.

Terveystalouden hypoteesi: Konservatiivinen lähestymistapa liittyy resurssien käytön vähenemiseen verrattuna rutiininomaiseen invasiiviseen lähestymistapaan NSTE-ACS-potilailla, joilla on aiempi CABG.

ENSISIJAISET JA TOISIJAISET HAITTAVAHTUMAT on määritelty kokeilupöytäkirjassa.

TIETOJEN SEURANTAKOMITEA – Turvallisuustietojen seurantaa koordinoi Sponsor and Trials Unit (lääketurvatoiminta).

KLIINISET TAPAHTUMAT KOMITEA – Kliinisten tapahtumien komitea, johon kuuluu 3 tutkimusryhmästä riippumatonta kardiologia ja sokea hoitoryhmille, tekee päätöksen haittatapahtumien primaarisista ja toissijaisista syistä. Tapausarvioita tuetaan lähdedokumentaatiolla (esim. EKG:t, kotiutuskirje, veritulokset) tarpeen mukaan. Tuomiopäätökset toimitetaan sponsori- ja kliinisten tutkimusten yksikölle.