Консервативное неинвазивное лечение по сравнению с рутинным инвазивным лечением при аортокоронарном шунтировании Пациенты с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (CABG-ACS)

Справочная информация. Операция аортокоронарного шунтирования (АКШ) обычно выполняется в Национальной службе здравоохранения и во всем мире на основании исторических данных о преимуществах по сравнению с медикаментозной терапией и более поздних данных о преимуществах по сравнению с чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ). Согласно данным национального аудита Общества кардиоторакальных хирургов и Британского общества сердечно-сосудистых вмешательств, в Великобритании было выполнено более 1 миллиона операций АКШ, при этом с 1994 года ежегодно проводится 20 000–25 000 операций. Хотя количество изолированных АКШ, выполняемых ежегодно, несколько снизилось (т. 17 822 в 2010 г.), увеличилось количество АКШ в сочетании с хирургией клапана. Поскольку 5-летняя выживаемость после АКШ составляет примерно 90%, в Великобритании, вероятно, живы несколько сотен тысяч пациентов с предшествующим АКШ. Тем не менее, окклюзионная болезнь венозного трансплантата поражает около 10% пациентов в течение 12 месяцев после операции и поражает не менее двух третей пациентов через 10 лет. Более того, заболевание собственных коронарных артерий также может ухудшиться. Следовательно, хотя окклюзия венозного трансплантата может первоначально быть субклинической, стенокардия в конечном итоге рецидивирует у большинства пациентов с повторной реваскуляризацией (почти всегда с помощью ЧКВ), которая требуется почти у двух третей пациентов к 12 годам. Кроме того, при выполнении ЧКВ у этих пациентов клинические результаты в долгосрочной перспективе плохие из-за рестеноза.

Учитывая большое количество выживших после АКШ в Великобритании и сложности их клинического ведения, их сердечная заболеваемость и смертность представляют собой растущую проблему в больницах NHS.

Боль в груди является наиболее распространенной причиной госпитализации в Великобритании, и более 1 из 10 госпитализаций с подозрением на острый инфаркт миокарда (ИМ) имеют в анамнезе предшествующее АКШ и острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (NSTE-ACS) у пациентов с предшествующим CABG проводят больше времени в больнице, чем те, у кого в анамнезе не было CABG. По данным Национального аудиторского проекта по ишемии миокарда (MINAP), 47 162 пациента были госпитализированы с ОКСбпST в Англии и Уэльсе в течение 2009/2010 гг., в том числе около 5000 пациентов, ранее перенесших АКШ. Медиана 30-дневной смертности среди всех пациентов с ОКСбпST в Великобритании в 2009/2010 гг. составляла примерно 7,5%, а клинические исходы у пациентов с АКШ намного хуже, чем у пациентов без АКШ в анамнезе. Однако, поскольку предшествующий статус КШ не является независимым предиктором смертности, прогностические детерминанты являются многофакторными и сильно зависят от возраста и сопутствующих заболеваний.

Существует серьезный недостаток доказательств для принятия клинических решений у пациентов с симптомами АКШ, госпитализированных с ОКСбпST. Во-первых, большинство клинических исследований стратегий лечения ОКС исключали пациентов с предшествующим АКШ. Ключевые клинические испытания, в которых специально сравнивали инвазивное и консервативное лечение при нестабильных коронарных синдромах, включая тромболизис при инфаркте миокарда (TIMI) IIIb, фрагмин при нестабильности при ишемической болезни сердца (FRISC) II, лечение стенокардии с помощью агграстата и определение стоимости терапии с помощью Инвазивная или консервативная стратегия (TACTICS)-TIMI 18 и рандомизированное интервенционное лечение стенокардии (RITA) 3 исключали пациентов с предшествующим АКШ, что означает отсутствие доказательств того, какая стратегия лечения является наиболее подходящей для этой группы пациентов. При отсутствии данных испытаний рекомендации для клиницистов основаны на обсервационных исследованиях, анализе подгрупп и мнении экспертов (уровень доказательности С). Согласно клиническому руководству 94 Национального института клинического мастерства Великобритании (NICE), «в отсутствие дополнительных исследований консенсусное мнение экспертов является лучшим, чего можно достичь». Хотя пациентам с АКШ с острой ишемией часто проводят инвазивное лечение, ангиография обычно не приводит к реваскуляризации. ЧКВ или даже повторная АКШ технически сложны, осложнения часты, а отдаленные результаты неутешительны. Особенно это касается повторных ЧКВ венозных трансплантатов. В целом, инвазивное лечение пациентов с предшествующим АКШ технически сложно, а результаты в отношении здоровья зависят от эффективности процедуры и осложнений (безопасности). Процедурный успех труднее достичь из-за прогрессирующего заболевания коронарных артерий и трансплантата, а также сопутствующих заболеваний, что означает, что процедура реже бывает успешной, а риски осложнений и нежелательных явлений (например, инсульт) в три-четыре раза выше среднего. Поскольку внутренний трансплантат молочной железы почти всегда проходим, повторная операция выполняется редко, поскольку стернотомия может повредить трансплантат молочной железы (что может быть опасным для жизни осложнением), а текущие рекомендации рекомендуют ЧКВ, если трансплантат молочной железы не закрыт.

Эффективность рутинного инвазивного доступа в повседневной клинической практике, которым пользуются многие клиницисты, ставится под сомнение, поскольку неотложные и отдаленные результаты намного хуже, чем у пациентов без АКШ в анамнезе. ЧКВ при повторном АКШ несет в четыре раза более высокий риск смерти по сравнению с индексной процедурой, а осложнения, связанные с ЧКВ, включают кровотечение, инсульт и контрастную нефропатию. Повторное АКШ сопряжено с гораздо более высоким риском, чем чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). В целом, пожилой возраст и сопутствующие заболевания являются общими и ключевыми факторами долгосрочного исхода. Исходы после ЧКВ венозных трансплантатов или заболеваний нативных сосудов плохие. Например, в Уэльсе из 161 пациента, перенесшего ЧКВ после АКШ, неблагоприятные кардиальные события произошли у 14% через 13 месяцев (в основном связанные с повторным ЧКВ (12%). В целом в Великобритании из 33 652 ЧКВ, выполненных в 1999/2000 гг., 907 (2,7%) были выполнены у пациентов с предшествующим АКШ. Сообщалось, что только 1 из 10 процедур была успешной, а 1,3% и 1,0% пациентов перенесли внутрибольничный ИМ или смерть. Десять лет спустя (2009/2010) 8,4% всех пациентов, перенесших ЧКВ, имели в анамнезе предшествующее АКШ, и исходы, связанные с процедурой, оставались разочаровывающе схожими (1 из 10 процедур безуспешна, внутрибольничная смертность (1,0%), 30-дневная смертность). смертность 1,5%).

Напротив, эффективность современной оптимальной медикаментозной терапии у пациентов с предшествующим АКШ, по крайней мере, так же хороша, как и у пациентов без АКШ в анамнезе. Кроме того, медикаментозная терапия не связана с осложнениями, связанными с процедурой, и потенциально может быть более безопасной, чем инвазивное лечение. В отличие от исследований реваскуляризации, пациенты с предшествующим АКШ обычно не исключаются из современных испытаний лекарственных препаратов (например, PLATO), а данные о вторичной профилактической медикаментозной терапии у пациентов с предшествующим АКШ достаточно надежны. Фактически, некоторые терапевтические испытания были специально сосредоточены на пациентах после АКШ и показали, что терапия статинами замедляет прогрессирование болезни трансплантата и улучшает результаты лечения пациентов. У пациентов с ОКС, ранее перенесших АКШ, результаты лечения также улучшаются при лечении современными антитромбоцитарными препаратами. Продолжают появляться новые лекарства, основанные на доказательствах, включая более сильнодействующие антитромбоцитарные препараты, такие как тикагрелор и прасугрел, и более безопасные антикоагулянты, такие как фондапаринукс. Наша стратегия также основана на использовании оптимальной антиишемической терапии, включая новые препараты, такие как ивабрадин, в зависимости от клинической ситуации.

ПРАКТИКА И НЕОПРЕДЕЛЕННОСТИ, СВЯЗАННЫЕ С ВЕДЕНИЕМ ПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕНЕСШИХ АКШЕ, С ОСТРОЙ ИШЕМИЕЙ: Поскольку большинство пациентов, перенесших ранее АКШ и острый ОКСбпST, будут иметь промежуточный-высокий риск, большинство пациентов будет рассмотрено для инвазивного лечения в соответствии с рекомендациями руководства. Реестры показывают, что инвазивное лечение применяется только примерно у половины этих пациентов в Великобритании и за рубежом, а реваскуляризация происходит только примерно у половины тех, кому выполнена ангиография. Фактически, предшествующий статус АКШ является независимым предиктором против инвазивного лечения. Использование научно обоснованных лекарственных препаратов, таких как аспирин, клопидогрел, тикагрелор, реже у пациентов с ОКС с предшествующим АКШ по сравнению с пациентами без АКШ в анамнезе, несмотря на то, что результаты клинических испытаний показывают, что эти препараты существенно улучшают исходы у пациентов с АКШ в анамнезе.

ВОПРОСЫ, СВЯЗАННЫЕ С ИССЛЕДОВАНИЕМ:

ПОПУЛЯЦИЯ ПАЦИЕНТОВ: Исследуемая популяция будет включать пациентов с установленным анамнезом ишемической болезни сердца, которые ранее перенесли АКШ. Как правило, пациенты с АКШ, которые повторно госпитализируются с рецидивом стенокардии или инфарктом миокарда, делают это по крайней мере через год после операции (обычно через 5-15 лет после нее). Таким образом, эти пациенты, как правило, знакомы с больничной средой и всегда в прошлом проходили коронарографию, поскольку это требование перед АКШ. Кроме того, многие (например, не менее четверти) этих пациентов в прошлом также перенесли ангиопластику. Некоторым из этих пациентов также будут проведены ангиограммы и процедуры ангиопластики после АКШ.

ВОПРОСЫ, КАСАЮЩИЕСЯ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА: Мы будем набирать пациентов с нестабильной стенокардией или острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (ОКСбпST). Эти пациенты обычно имеют в анамнезе самоограничивающуюся боль в груди. Обычно боль контролируется начальной медикаментозной терапией, и эти пациенты обычно ждут в стационарных кардиологических палатах, часто по несколько дней, для проведения стационарной коронарной ангиографии/ангиограммы трансплантата. Иногда ангиографию откладывают амбулаторно. Иногда стенокардия рецидивирует в покое или при минимальной физической нагрузке (рефрактерная ишемия), и ангиографию проводят быстрее. У подавляющего большинства пациентов будет достаточно времени (минимум 4 часа, обычно > 24 часов в соответствующих случаях) для обсуждения информационного листка пациента и получения информированного согласия.

СТРАТЕГИИ ЛЕЧЕНИЯ: Клинические рекомендации NICE и Европейского общества кардиологов признают, что нет никакой доказательной базы, которая могла бы научить ведению этих пациентов, поэтому предпочтения пациента и клинициста обычно влияют на принятие решения. В этом испытании пациенты, приглашенные для участия, должны иметь право на любой из вариантов лечения. В этом испытании тип лечения в каждой стратегии (медикаментозный или инвазивный) будет соответствовать текущей практике NHS, и не будет никаких дополнительных вмешательств в рамках исследования. Обычные диагностические тесты, включая неинвазивное стресс-тестирование и КТ-ангиографию, могут быть выполнены по запросу лечащего врача, но эти тесты не могут повлиять на назначение групп лечения рандомизированных пациентов.

ТИП БОЛЬНИЦЫ: Будет включена группа больниц, которые предоставляют различные формы клинических услуг. Городскими больницами в этом испытании будут Западная больница и Королевская больница Глазго. Окружными больницами будут Королевская больница Александры и Королевская больница Блэкберн. Одна из больниц будет иметь отделения для приема и катетеризации «на месте» (Королевская больница Блэкберн), а другие больницы будут участвовать в региональной модели оказания помощи с передачей инвазивного лечения в региональный кардиоторакальный центр (Национальная больница «Золотой юбилей»). В этом испытании будет использоваться стандартный путь клинического направления в NHS.

ЗАДАЧА ПИЛОТА: проспективный сбор информации о скрининге, наборе, рандомизации и начальных клинических результатах. Помимо рандомизации для медикаментозного или инвазивного лечения, исследование будет по существу наблюдательным.

НАБОР: будет происходить во время обычной клинической помощи и будет проводиться лечащими врачами, которые несут ответственность за пациентов (а не исследовательской группой).

ЦЕЛЬ РЕГИСТРА: понять характеристики пациентов с ОКСбпST с предшествующим АКШ, которые не принимают участие в рандомизированном исследовании. Причины неучастия могут быть связаны с наличием характеристик исключения, предпочтениями пациента или предпочтениями врача. Эта информация будет очень важна для понимания осуществимости, а также того, будут ли в наше исследование включаться пациенты, которые являются репрезентативными в целом. Таким образом, мы будем регистрировать информацию о зарегистрированных пациентах с предшествующим КШ, которые не рандомизированы, и наблюдать за ними так же, как за пациентами в исследовании (т. рассмотрение истории болезни, 1 год контакта по телефону или при посещении больницы, электронная связь с записью).

КОНКРЕТНЫЕ ЦЕЛИ, ОТНОСЯЩИЕСЯ К ДИЗАЙНУ БУДУЩЕГО ОПРЕДЕЛИТЕЛЬНОГО КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

ОСНОВНЫЕ ЦЕЛИ:

1. Определить, является ли стратегия инвазивного лечения более эффективной у пациентов с симптомами, перенесших ранее АКШ, по сравнению с пациентами, получающими оптимальную медикаментозную терапию.
2. Чтобы определить, связана ли оптимальная медикаментозная терапия с меньшим количеством серьезных осложнений и, следовательно, может ли она быть более безопасной, чем инвазивное лечение,
3. Для проспективной количественной оценки использования ресурсов в NHS при каждой стратегии лечения выведите разницу в годах жизни с поправкой на качество (QUALY) и, следовательно, оцените сравнительную экономическую эффективность.

ВТОРИЧНЫЕ ЦЕЛИ:

1) Качество жизни (EQ-50 исходно и через 6 мес); 2) компоненты первичного составного результата; 3) класс стенокардии Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний; 4) расходы на вторичное лечение.

ГИПОТЕЗА ИССЛЕДОВАНИЯ:

Объединяющая нулевая гипотеза: в целом, мы предполагаем, что рутинный инвазивный подход у пациентов с ОКСбпST с предшествующим КШ не будет лучше консервативного неинвазивного подхода.

Для будущего многоцентрового окончательного исследования, которое мы надеемся провести, мы приняли прагматичный дизайн исследования. Исследование не меньшей эффективности потребует очень большого числа пациентов (и может быть неэтичным, учитывая большой запас эквивалентности), если рутинный инвазивный подход не превосходит консервативный неинвазивный подход и наши экономические гипотезы безопасности и здоровья. окажутся правильными, тогда результаты испытаний подтвердят вывод о том, что рутинный инвазивный подход не следует применять в NHS.

Гипотеза активной эффективности. По сравнению с рутинным консервативным неинвазивным подходом, инвазивный подход у пациентов с ОКСбпST с предшествующим КШ связан с более низким уровнем смертности от всех причин, рецидивирующей ишемии миокарда или сердечной недостаточности.

Гипотеза активной безопасности: по сравнению с инвазивным подходом, консервативный подход у пациентов с ОКСбпST с предшествующим АКШ связан с более низкой частотой нежелательных явлений, связанных с безопасностью, во время индексной госпитализации.

Гипотеза экономики здравоохранения: консервативный подход связан с меньшим использованием ресурсов по сравнению с рутинным инвазивным подходом у пациентов с ОКСбпST с предшествующим АКШ.

ПЕРВИЧНЫЕ И ВТОРИЧНЫЕ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ определены в протоколе исследования.

КОМИТЕТ ПО МОНИТОРИНГУ ДАННЫХ. Мониторинг данных на предмет безопасности будет координироваться Отделом спонсорства и испытаний (Фармаконадзор).

КОМИТЕТ ПО КЛИНИЧЕСКИМ СОБЫТИЯМ. Комитет по клиническим событиям, в который входят 3 кардиолога, независимые от исследовательской группы и слепые к группе лечения, выносит решения по первичным и вторичным причинам нежелательных явлений. Обзоры случаев будут сопровождаться исходной документацией (например, ЭКГ, выписной лист, результаты крови), в зависимости от ситуации. Судебные решения будут переданы в отдел спонсоров и клинических испытаний.