Traitement conservateur non invasif versus traitement invasif de routine chez les patients ayant subi un pontage aortocoronarien avec un syndrome coronarien aigu sans sus-décalage du segment ST (CABG-ACS)

Contexte : La chirurgie de pontage aortocoronarien (CABG) est couramment pratiquée dans le NHS et dans le monde entier sur la base de preuves historiques de bénéfices par rapport à un traitement médical et de preuves plus récentes de bénéfices par rapport à une intervention coronarienne percutanée (ICP). Selon les données d'audit nationales de la Society of Cardiothoracic Surgeons et de la British Cardiovascular Intervention Society, plus d'un million d'opérations CABG ont été effectuées au Royaume-Uni, avec 20 000 à 25 000 opérations effectuées chaque année depuis 1994. Bien que le nombre d'opérations CABG isolées réalisées chaque année ait légèrement diminué (par ex. 17 822 en 2010), le PAC combiné à la chirurgie valvulaire a augmenté. Étant donné que le taux de survie à 5 ans après un PAC est d'environ 90 %, plusieurs centaines de milliers de patients ayant déjà subi un PAC sont probablement en vie au Royaume-Uni. Cependant, la maladie occlusive du greffon veineux affecte environ 10% des patients dans les 12 mois suivant la chirurgie et affecte au moins les deux tiers des patients à 10 ans. En outre, la maladie dans les artères coronaires natives peut également se détériorer. Par conséquent, même si l'occlusion du greffon veineux peut initialement être subclinique, l'angor finit par récidiver chez la plupart des patients avec une revascularisation répétée (presque toujours par ICP) requise chez près des deux tiers des patients à 12 ans. De plus, lorsque l'ICP est réalisée chez ces patients, les résultats cliniques à plus long terme sont médiocres en raison de la resténose.

Compte tenu du grand nombre de survivants d'un pontage coronarien au Royaume-Uni et de la complexité de leur prise en charge clinique, leur morbidité et mortalité cardiaques constituent un défi croissant dans les hôpitaux du NHS.

La douleur thoracique est la raison la plus courante d'admission à l'hôpital au Royaume-Uni et plus de 1 hospitalisation sur 10 avec suspicion d'infarctus aigu du myocarde (IM) a des antécédents de PAC et de syndrome coronarien aigu sans élévation du ST (NSTE-ACS) avec des antécédents CABG passent plus de temps à l'hôpital que ceux sans antécédents de CABG. Selon le projet d'audit national de l'ischémie myocardique (MINAP), 47 162 patients ont été admis avec un NSTE-ACS en Angleterre et au Pays de Galles en 2009/2010, dont environ 5 000 patients avec un PAC antérieur. Le taux de mortalité médian à 30 jours de tous les patients atteints de NSTE-ACS au Royaume-Uni en 2009/2010 était d'environ 7,5 % et les résultats cliniques chez les patients atteints de PAC sont bien pires que chez les patients sans PAC antérieur. Cependant, étant donné que le statut de PAC antérieur n'est pas un prédicteur indépendant de la mortalité, les déterminants pronostiques sont multifactoriels et fortement influencés par l'âge et la comorbidité.

Il existe un manque important de données probantes pour éclairer la prise de décision clinique chez les patients atteints d'un PAC symptomatique hospitalisés avec un SCA-NSTE. Premièrement, la plupart des essais cliniques sur les stratégies de traitement du SCA ont exclu les patients ayant déjà subi un PAC. Les essais cliniques pivots qui comparaient spécifiquement la prise en charge invasive à la prise en charge conservatrice des syndromes coronariens instables, y compris la thrombolyse dans l'infarctus du myocarde (TIMI) IIIb, Fragmin pendant l'instabilité dans la maladie coronarienne (FRISC) II, Treat Angina With Aggrastat et Determine the Cost of Therapy With a Invasive or Conservative Strategy (TACTICS)-TIMI 18, et Randomized Intervention Treatment of Angina (RITA) 3, ont exclu les patients ayant déjà subi un PAC, ce qui signifie qu'il manque des preuves sur la stratégie de traitement la plus appropriée dans ce groupe de patients. En l'absence de données d'essais, les recommandations pour les cliniciens sont basées sur des études observationnelles, une analyse de sous-groupes et des avis d'experts (niveau de preuve C). Selon la directive clinique 94 du National Institute of Clinical Excellence (NICE) du Royaume-Uni, "en l'absence de recherches supplémentaires, l'opinion d'experts par consensus est la meilleure qui puisse être obtenue". Bien que les patients atteints de pontage coronarien avec ischémie aiguë soient souvent pris en charge de manière invasive, l'angiographie ne conduit généralement pas à une revascularisation. L'ICP, ou même un PAC répété, est techniquement difficile, les complications sont courantes et les résultats à plus long terme sont médiocres. C'est particulièrement le cas pour les ICP répétées dans les greffons veineux. Dans l'ensemble, la prise en charge invasive des patients ayant déjà subi un pontage coronarien est techniquement difficile et les résultats pour la santé sont influencés par l'efficacité de la procédure et les complications (sécurité). Le succès de la procédure est plus difficile à obtenir en raison de la maladie coronarienne et du greffon native avancée et de la comorbidité, ce qui signifie que la procédure est moins souvent un succès et les risques de complications et d'événements indésirables (par ex. accident vasculaire cérébral) sont trois à quatre fois plus élevés que la moyenne. Étant donné que la greffe mammaire interne est presque toujours perméable, une nouvelle intervention chirurgicale est rarement effectuée car la sternotomie peut endommager la greffe mammaire (ce qui peut être une complication potentiellement mortelle) et les directives actuelles recommandent une ICP à moins que la greffe mammaire ne soit occluse.

L'efficacité d'une approche invasive de routine dans la pratique clinique quotidienne, qui est l'approche de nombreux cliniciens, est remise en question car les résultats aigus et à long terme sont bien pires que chez les patients sans PAC antérieur. L'ICP dans un PAC redo comporte un risque de décès quatre fois plus élevé par rapport à la procédure d'index et les complications associées à l'ICP comprennent les saignements, les accidents vasculaires cérébraux et la néphropathie de contraste. Redo CABG confère un risque beaucoup plus élevé que l'intervention coronarienne percutanée (ICP). Dans l'ensemble, l'augmentation de l'âge et la comorbidité sont des facteurs courants et clés des résultats à long terme. Les résultats après ICP dans les greffes veineuses ou les maladies vasculaires natives sont médiocres. Par exemple, au Pays de Galles, sur 161 patients ayant subi une ICP après un PAC, des événements cardiaques indésirables sont survenus chez 14 % d'entre eux à 13 mois (principalement liés à une ICP répétée (12 %). Dans l'ensemble du Royaume-Uni, sur 33 652 ICP réalisées en 1999/2000, 907 (2,7 %) ont été réalisées chez des patients ayant déjà subi un PAC. Seulement 1 procédure sur 10 a été signalée comme réussie et 1,3 % et 1,0 % des patients ont subi un IDM à l'hôpital ou sont décédés. Dix ans plus tard (2009/2010), 8,4 % de tous les patients subissant une ICP avaient des antécédents de pontage coronarien et les résultats liés à la procédure sont restés décevants similaires (1 procédure infructueuse sur 10, taux de mortalité à l'hôpital (1,0 %), 30 jours mortalité 1,5 %).

En revanche, l'efficacité des thérapies médicales optimales contemporaines chez les patients ayant un PAC antérieur est au moins aussi bonne que chez les patients sans PAC antérieur. De plus, la thérapie médicale n'est pas associée à des complications liées à la procédure et peut potentiellement être plus sûre qu'une prise en charge invasive. Contrairement aux essais de revascularisation, les patients ayant déjà subi un pontage coronarien ne sont généralement pas exclus des essais de médicaments contemporains (par ex. PLATO) et les données probantes sur les traitements médicaux de prévention secondaire chez les patients ayant déjà subi un PAC sont raisonnablement solides. En fait, certains essais thérapeutiques se sont spécifiquement concentrés sur les patients post-PAC et ont montré que le traitement par statine atténue la progression de la maladie du greffon et améliore les résultats pour les patients. Chez les patients atteints de SCA ayant déjà subi un pontage coronarien, les résultats pour la santé sont également améliorés par un traitement avec des thérapies médicamenteuses antiplaquettaires contemporaines. De nouveaux médicaments fondés sur des données probantes continuent d'émerger, notamment des médicaments antiplaquettaires plus puissants tels que le ticagrélor et le prasugrel et des anticoagulants plus sûrs, tels que le fondaparinux. Notre stratégie repose également sur l'utilisation de thérapies anti-ischémiques optimales, y compris de nouveaux médicaments tels que l'ivabradine, selon les critères cliniques.

PRATIQUES ET INCERTITUDES ASSOCIÉES À LA PRISE EN CHARGE DES PATIENTS PAC AVEC ISCHÉMIE AIGUË : Étant donné que la plupart des patients ayant déjà subi un PAC et un NSST-SCA aigu présenteront un risque intermédiaire à élevé, la plupart des patients seront considérés pour une prise en charge invasive conformément aux recommandations des lignes directrices. Les registres indiquent que la prise en charge invasive ne se produit que chez environ la moitié de ces patients au Royaume-Uni et à l'étranger, et la revascularisation ne se produit que chez environ la moitié de ceux qui subissent une angiographie. En fait, le statut CABG antérieur est un prédicteur indépendant contre la gestion invasive. L'utilisation de traitements médicamenteux fondés sur des données probantes, tels que l'aspirine, le clopidogrel, le ticagrelor, est plus faible chez les patients atteints de SCA ayant déjà subi un PAC que chez les patients sans PAC antérieur, malgré le fait que les résultats des essais cliniques suggèrent que ces médicaments améliorent considérablement les résultats chez les patients ayant déjà subi un PAC.

ENJEUX AUTOUR DE L'ÉTUDE :

POPULATION DE PATIENTS : La population à l'étude comprendra des patients ayant des antécédents établis de maladie coronarienne qui ont déjà subi un PAC. En règle générale, les patients ayant un pontage coronarien qui sont réadmis à l'hôpital avec une angine de poitrine récurrente ou un infarctus du myocarde le font au moins un an après l'opération (et généralement 5 à 15 ans après). Par conséquent, ces patients sont généralement familiers avec l'environnement hospitalier et auront toujours eu une angiographie coronarienne dans le passé puisqu'il s'agit d'une exigence avant un pontage coronarien. En outre, un grand nombre (par exemple au moins un quart) de ces patients auront également subi une angioplastie dans le passé. Certains de ces patients auront également subi des angiographies et des procédures d'angioplastie après le PAC.

QUESTIONS RELATIVES AU SYNDROME CORONAIRE AIGU : Nous recruterons des patients souffrant d'angor instable ou d'un syndrome coronarien aigu sans élévation du segment ST (NSTE-ACS). Ces patients ont généralement des antécédents de douleur thoracique spontanément résolutive. Habituellement, la douleur est contrôlée par un traitement médical initial et ces patients attendent régulièrement dans les services de cardiologie des hôpitaux, souvent plusieurs jours à la fois, pour une angiographie coronarienne/de greffe en milieu hospitalier. Parfois l'angiographie est différée en ambulatoire. Parfois, l'angor réapparaît au repos ou avec un effort minimal (ischémie réfractaire) et l'angiographie est accélérée. Chez la grande majorité des patients, il y aura amplement de temps (minimum 4 h, généralement > 24 h selon le cas) pour discuter de la fiche d'information du patient et obtenir un consentement éclairé.

STRATÉGIES DE GESTION : Les directives cliniques du NICE et de la Société européenne de cardiologie reconnaissent qu'il n'existe aucune base de données probantes pour éclairer de manière instructive la gestion de ces patients. Par conséquent, les préférences du patient et du clinicien éclairent généralement la prise de décision. Dans cet essai, les patients invités à participer doivent être éligibles à l'une ou l'autre des options de traitement. Dans cet essai, le type de traitement dans chaque stratégie (médical ou invasif) sera conforme à la pratique actuelle du NHS et il n'y aura pas d'interventions d'étude supplémentaires. Les tests de diagnostic de soins habituels, y compris les tests d'effort non invasifs et l'angioscanner, peuvent être effectués à la demande du clinicien traitant, mais ces tests ne peuvent pas influencer l'affectation au groupe de traitement des patients randomisés.

TYPE D'HÔPITAL : Un groupe d'hôpitaux sera inclus qui offrent différentes formes de services cliniques. Les hôpitaux de la ville dans cet essai seront le Western Infirmary et le Glasgow Royal Infirmary. Les hôpitaux de district seront le Royal Alexandra Hospital et le Royal Blackburn Hospital. L'un des hôpitaux disposera d'installations d'admission et de cathétérisme « sur place » (le Royal Blackburn Hospital) et les autres hôpitaux participeront à un modèle régional de soins avec transfert pour la prise en charge invasive au centre cardiothoracique régional (le Golden Jubilee National Hospital). La voie de référence clinique standard du NHS sera utilisée dans cet essai.

OBJECTIF DU PILOTE : recueillir de manière prospective des informations sur le dépistage, le recrutement, la randomisation et les résultats cliniques initiaux. Outre la randomisation vers une prise en charge médicale ou invasive, l'essai sera essentiellement observationnel.

RECRUTEMENT : aura lieu pendant les soins cliniques de routine et sera dirigé par les cliniciens traitants qui sont responsables des patients (plutôt que d'être dirigé par une équipe de recherche).

OBJECTIF DU REGISTRE : comprendre les caractéristiques des patients atteints de NSTE-ACS avec un antécédent de pontage coronarien qui ne participent pas à l'essai randomisé. Les raisons de ne pas participer peuvent être dues à la présence de caractéristiques d'exclusion, à la préférence du patient ou à la préférence du médecin. Ces informations seront très importantes pour comprendre la faisabilité et également si notre essai recrutera ou non des patients globalement représentatifs. Ainsi, nous enregistrerons des informations sur les patients du registre ayant déjà subi un pontage coronarien qui ne sont pas randomisés et les suivrons de la même manière que les patients de l'essai (c'est-à-dire examen des notes de cas, contact d'un an par téléphone ou visite à l'hôpital, couplage de dossiers électroniques).

OBJECTIFS SPÉCIFIQUES PERTINENTS À LA CONCEPTION DU FUTUR ESSAI CLINIQUE DÉFINITIF

OBJECTIFS PRIMAIRES :

1. Déterminer si une stratégie de prise en charge invasive est plus efficace ou non chez les patients symptomatiques ayant déjà subi un PAC par rapport aux patients sous traitement médical optimal.
2. Pour déterminer si un traitement médical optimal est associé à moins de complications majeures et pourrait donc être plus sûr qu'une prise en charge invasive,
3. Pour quantifier de manière prospective l'utilisation des ressources dans le NHS avec chaque stratégie de traitement, dérivez la différence dans les années de vie ajustées sur la qualité (QUALY) et évaluez ainsi le rapport coût-efficacité comparatif.

OBJECTIFS SECONDAIRES :

1) Qualité de vie (EQ-50 au départ et 6 mois) ; 2) composantes du résultat composite principal ; 3) Classe d'angine de poitrine de la Société canadienne de cardiologie; 4) les frais de soins secondaires.

HYPOTHÈSE DE RECHERCHE:

Hypothèse nulle unificatrice : Dans l'ensemble, nous émettons l'hypothèse qu'une approche invasive de routine chez les patients atteints de SCA-NSTE ayant déjà subi un PAC ne sera pas supérieure à une approche conservatrice non invasive.

Pour le futur essai définitif multicentrique que nous espérons entreprendre, nous avons adopté un plan d'essai pragmatique. Un essai de non-infériorité nécessiterait un très grand nombre de patients (et pourrait ne pas être éthique compte tenu de la grande marge d'équivalence), si une approche invasive de routine s'avère non supérieure à une approche conservatrice non invasive et nos hypothèses économiques de sécurité et de santé s'avéreraient corrects, les résultats de l'essai appuieraient la conclusion qu'une approche invasive de routine ne devrait pas être adoptée dans le NHS.

Hypothèse d'efficacité active : par rapport à une approche conservatrice non invasive de routine, une approche invasive chez les patients atteints de SCA-NSTE ayant déjà subi un PAC est associée à un taux inférieur de mortalité toutes causes confondues, d'ischémie myocardique récurrente ou d'insuffisance cardiaque.

Hypothèse de sécurité active : par rapport à une approche invasive, une approche conservatrice chez les patients atteints de SCA-NSTE ayant déjà subi un PAC est associée à un taux plus faible d'événements indésirables liés à la sécurité pendant l'hospitalisation index.

Hypothèse d'économie de la santé : une approche conservatrice est associée à une utilisation réduite des ressources par rapport à une approche invasive de routine chez les patients atteints de NSTE-ACS avec un PAC antérieur.

Les ÉVÉNEMENTS INDÉSIRABLES PRIMAIRES ET SECONDAIRES sont définis dans le protocole d'essai.

COMITE DE SURVEILLANCE DES DONNEES - La surveillance des données pour la sécurité sera coordonnée par l'Unité Promoteur et Essais (Pharmacovigilance).

COMITÉ D'ÉVÉNEMENT CLINIQUE - Un comité d'événement clinique comprenant 3 cardiologues indépendants de l'équipe de recherche et aveugles à l'affectation du groupe de traitement statuera sur les causes primaires et secondaires des événements indésirables. Les examens de cas seront étayés par une documentation source (par ex. ECG, lettre de décharge, résultats sanguins), selon le cas. Les décisions d'arbitrage seront fournies au promoteur et à l'unité des essais cliniques.