Conservatieve niet-invasieve versus routine-invasieve behandeling bij bypassoperatie van de kransslagader Patiënten met niet-ST-elevatie-elevatie Acuut coronair syndroom (CABG-ACS)

Achtergrond: Coronary artery bypass graft (CABG) chirurgie wordt vaak uitgevoerd in de NHS en wereldwijd op basis van historisch bewijs van voordeel ten opzichte van medische therapie en recenter bewijs van voordeel ten opzichte van percutane coronaire interventie (PCI). Volgens de nationale auditgegevens van de Society of Cardiothoracic Surgeons en de British Cardiovascular Intervention Society zijn er meer dan 1 miljoen CABG-operaties uitgevoerd in het VK, met 20.000 - 25.000 operaties die sinds 1994 jaarlijks zijn uitgevoerd. Hoewel het aantal geïsoleerde CABG-operaties dat jaarlijks wordt uitgevoerd licht is gedaald (bijv. 17.822 in 2010), is CABG in combinatie met klepchirurgie toegenomen. Aangezien het overlevingspercentage na 5 jaar na CABG ongeveer 90% is, zijn er waarschijnlijk enkele honderdduizenden patiënten met eerdere CABG in leven in het VK. Occlusieve adertransplantaatziekte treft echter ongeveer 10% van de patiënten binnen 12 maanden na de operatie en treft ten minste twee derde van de patiënten na 10 jaar. Bovendien kan de ziekte in de inheemse kransslagaders ook verslechteren. Dientengevolge, hoewel occlusie van het adertransplantaat aanvankelijk subklinisch kan zijn, keert angina pectoris uiteindelijk terug bij de meeste patiënten met herhaalde revascularisatie (bijna altijd door PCI) vereist bij bijna tweederde van de patiënten na 12 jaar. Bovendien, wanneer bij deze patiënten PCI wordt uitgevoerd, zijn de klinische resultaten op de langere termijn slecht vanwege restenose.

Gezien het grote aantal CABG-overlevenden in het VK en de complexiteit van hun klinische behandeling, vormt hun cardiale morbiditeit en mortaliteit een toenemende uitdaging in NHS-ziekenhuizen.

Pijn op de borst is de meest voorkomende reden voor ziekenhuisopname in het VK en meer dan 1 op de 10 ziekenhuisopnames met verdenking op een acuut myocardinfarct (MI) hebben een voorgeschiedenis van eerdere CABG- en non-ST-elevatie acuut coronair syndroom (NSTE-ACS)-patiënten met eerdere CABG brengt meer tijd door in het ziekenhuis dan degenen zonder een voorgeschiedenis van CABG. Volgens het Myocardial Ischemia National Audit Project (MINAP) werden in 2009/2010 47.162 patiënten opgenomen met een NSTE-ACS in Engeland en Wales, waaronder ongeveer 5000 patiënten met eerdere CABG. Het mediane sterftecijfer na 30 dagen van alle NSTE-ACS-patiënten in het VK in 2009/2010 was ongeveer 7,5% en de klinische resultaten bij CABG-patiënten zijn veel slechter dan bij patiënten zonder voorafgaande CABG. Aangezien eerdere CABG-status echter geen onafhankelijke voorspeller van mortaliteit is, zijn de prognostische determinanten multifactorieel en sterk beïnvloed door leeftijd en comorbiditeit.

Er is een belangrijk gebrek aan bewijs om de klinische besluitvorming te onderbouwen bij symptomatische CABG-patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen met NSTE-ACS. Ten eerste hebben de meeste klinische onderzoeken naar behandelstrategieën bij ACS patiënten met eerdere CABG uitgesloten. De belangrijkste klinische onderzoeken waarin invasieve versus conservatieve behandeling specifiek werd vergeleken bij instabiele coronaire syndromen, waaronder trombolyse bij myocardinfarct (TIMI) IIIb, Fragmin tijdens instabiliteit bij coronaire hartziekte (FRISC) II, angina behandelen met Aggrastat en de kosten van therapie bepalen met een Invasieve of conservatieve strategie (TACTICS)-TIMI 18, en gerandomiseerde interventiebehandeling van angina (RITA) 3, uitgesloten patiënten met eerdere CABG, wat betekent dat er geen bewijs is over welke behandelstrategie het meest geschikt is in deze patiëntengroep. Bij gebrek aan onderzoeksgegevens zijn de richtlijnen voor clinici gebaseerd op observationele onderzoeken, een subgroepanalyse en de mening van deskundigen (niveau van bewijskracht C). Volgens de Britse National Institute of Clinical Excellence (NICE) Clinical Guideline 94, "bij gebrek aan meer onderzoek, is de mening van consensusdeskundigen het beste dat kan worden bereikt." Hoewel CABG-patiënten met acute ischemie vaak invasief worden behandeld, leidt angiografie gewoonlijk niet tot revascularisatie. PCI, of zelfs herhaalde CABG, is technisch uitdagend, complicaties komen vaak voor en de resultaten op langere termijn zijn slecht. Dit is met name het geval voor herhaalde PCI in adertransplantaten. Over het algemeen is invasief beheer van patiënten met eerdere CABG technisch uitdagend en worden de gezondheidsresultaten beïnvloed door de effectiviteit van de procedure en complicaties (veiligheid). Procedureel succes is moeilijker te bereiken vanwege geavanceerde inheemse coronaire en transplantaatziekte en comorbiditeit, wat betekent dat de procedure minder vaak een succes is en de risico's op complicaties en bijwerkingen (bijv. beroerte) zijn drie tot vier keer hoger dan gemiddeld. Aangezien de interne borstprothese bijna altijd patent is, wordt een heroperatie zelden uitgevoerd omdat sternotomie de borstprothese kan beschadigen (wat een levensbedreigende complicatie kan zijn) en de huidige richtlijnen bevelen PCI aan, tenzij de borstprothese is afgesloten.

De effectiviteit van een routinematige invasieve benadering in de dagelijkse klinische praktijk, wat de benadering is van veel clinici, wordt in twijfel getrokken omdat de acute en langetermijnresultaten veel slechter zijn dan bij patiënten zonder eerdere CABG. PCI bij herhaling CABG heeft een viervoudig hoger risico op overlijden in vergelijking met de indexprocedure en complicaties die gepaard gaan met PCI zijn onder meer bloedingen, beroerte en contrastnefropathie. Redo CABG brengt een veel hoger risico met zich mee dan percutane coronaire interventie (PCI). Over het algemeen zijn hogere leeftijd en co-morbiditeit veelvoorkomende en belangrijkste drijfveren voor langetermijnresultaten. De resultaten na PCI bij adertransplantaten of aangeboren vaatziekte zijn slecht. In Wales bijvoorbeeld, van de 161 patiënten die PCI hadden na CABG, traden bij 14% van hen na 13 maanden nadelige cardiale gebeurtenissen op (voornamelijk gerelateerd aan herhaalde PCI (12%). In het VK werden in totaal 33.652 PCI's uitgevoerd in 1999/2000, 907 (2,7%) uitgevoerd bij patiënten met eerdere CABG. Slechts 1 op de 10 procedures werd als succesvol gerapporteerd en 1,3% en 1,0% van de patiënten kreeg een MI of overlijden in het ziekenhuis. Tien jaar later (2009/2010) had 8,4% van alle patiënten die een PCI ondergingen een voorgeschiedenis van CABG en de proceduregerelateerde uitkomsten bleven teleurstellend vergelijkbaar (1 op de 10 procedures niet succesvol, sterftecijfer in het ziekenhuis (1,0%), 30 dagen sterfte 1,5%).

Daarentegen is de effectiviteit van hedendaagse optimale medische therapieën bij patiënten met eerdere CABG minstens zo goed als bij patiënten zonder eerdere CABG. Bovendien wordt medische therapie niet geassocieerd met proceduregerelateerde complicaties en kan het mogelijk veiliger zijn dan invasieve behandeling. In tegenstelling tot revascularisatieonderzoeken worden patiënten met eerdere CABG meestal niet uitgesloten van hedendaagse geneesmiddelenonderzoeken (bijv. PLATO) en het bewijs voor secundaire preventieve medische therapieën bij patiënten met eerdere CABG is redelijk robuust. Sommige therapeutische onderzoeken waren zelfs specifiek gericht op post-CABG-patiënten en hebben aangetoond dat statinetherapie de progressie van transplantaatziekte verzwakt en de patiëntresultaten verbetert. Bij ACS-patiënten met eerdere CABG worden de gezondheidsresultaten ook verbeterd door behandeling met moderne antibloedplaatjesgeneesmiddelen. Er blijven nieuwe evidence-based geneesmiddelen verschijnen, waaronder krachtigere anti-bloedplaatjesgeneesmiddelen zoals ticagrelor en prasugrel en veiligere anticoagulantia, zoals fondaparinux. Onze strategie is ook gebaseerd op het gebruik van optimale anti-ischemische therapieën, waaronder nieuwe geneesmiddelen zoals ivabradine, voor zover klinisch geschikt.

PRAKTIJKEN EN ONZEKERHEDEN IN VERBAND MET DE BEHANDELING VAN CABG-PATIËNTEN MET ACUTE ischemie: aangezien de meeste patiënten met eerdere CABG en een acuut NSTE-ACS een middelhoog risico zullen hebben, zullen de meeste patiënten in aanmerking komen voor invasieve behandeling volgens de aanbevelingen van de richtlijn. Registraties geven aan dat invasieve behandeling slechts voorkomt bij ongeveer de helft van deze patiënten in het VK en in het buitenland, en revascularisatie komt slechts voor bij ongeveer de helft van degenen met angiografie. In feite is een eerdere CABG-status een onafhankelijke voorspeller tegen invasief management. Het gebruik van evidence-based medicamenteuze therapieën, zoals aspirine, clopidogrel en ticagrelor, is lager bij ACS-patiënten met eerdere CABG dan bij patiënten zonder eerdere CABG, ondanks het feit dat de resultaten van klinische studies erop wijzen dat deze geneesmiddelen de resultaten aanzienlijk verbeteren bij patiënten met eerdere CABG.

PROBLEMEN ROND HET ONDERZOEK:

PATIËNTENPOPULATIE: De onderzoekspopulatie omvat patiënten met een vastgestelde voorgeschiedenis van coronaire hartziekte die eerder CABG hebben gehad. Gewoonlijk doen CABG-patiënten die met recidiverende angina pectoris of een hartinfarct opnieuw in het ziekenhuis worden opgenomen, dit ten minste één jaar na de operatie (en gewoonlijk 5-15 jaar daarna). Daarom zijn deze patiënten meestal bekend met de ziekenhuisomgeving en zullen ze in het verleden altijd een coronair angiogram hebben gehad, aangezien dit een vereiste is vóór CABG. Bovendien zullen veel (bijvoorbeeld minstens een kwart) van deze patiënten in het verleden ook een dotterbehandeling hebben ondergaan. Sommige van deze patiënten hebben ook na de CABG angiogrammen en angioplastiekprocedures ondergaan.

PROBLEMEN MET BETREKKING TOT ACUUT CORONAIR SYNDROOM: We rekruteren patiënten met onstabiele angina of een acuut coronair syndroom zonder ST-elevatie (NSTE-ACS). Deze patiënten hebben meestal een voorgeschiedenis van zelfbeperkende pijn op de borst. Gewoonlijk wordt de pijn onder controle gehouden door initiële medische therapie en deze patiënten wachten routinematig vaak dagen achtereen op de cardiologieafdeling van het ziekenhuis voor een intramuraal coronair/transplantaatangiogram. Soms wordt de angiografie poliklinisch uitgesteld. Af en toe komt angina terug in rust of met minimale inspanning (refractaire ischemie) en angiografie wordt versneld. Bij de overgrote meerderheid van de patiënten zal er voldoende tijd zijn (minimaal 4 uur, gewoonlijk > 24 uur indien van toepassing) om het patiënteninformatieblad te bespreken en geïnformeerde toestemming te verkrijgen.

MANAGEMENTSTRATEGIEËN: Klinische richtlijnen van NICE en de European Society of Cardiology erkennen dat er geen wetenschappelijke basis is om het management van deze patiënten instructief te informeren, dus de voorkeur van de patiënt en de clinicus vormt meestal de basis voor de besluitvorming. In dit onderzoek moeten patiënten die worden uitgenodigd om deel te nemen in aanmerking komen voor beide behandelingsopties. In deze studie zal het type behandeling in elke strategie (medisch of invasief) overeenkomen met de huidige praktijk in de NHS en zullen er geen aanvullende studie-interventies zijn. Gebruikelijke diagnostische tests, waaronder niet-invasieve stresstests en CT-angiografie, kunnen worden uitgevoerd op verzoek van de behandelend clinicus, maar deze tests hebben geen invloed op de toewijzing van de behandelingsgroep aan gerandomiseerde patiënten.

ZIEKENHUISTYPE: Er wordt een groep ziekenhuizen opgenomen die verschillende vormen van klinische dienstverlening bieden. De stadsziekenhuizen in deze proef zijn de Western Infirmary en de Glasgow Royal Infirmary. De districtsziekenhuizen zijn het Royal Alexandra Hospital en het Royal Blackburn Hospital. Een van de ziekenhuizen zal 'on-site' opname- en katheterisatiefaciliteiten hebben (het Royal Blackburn Hospital) en de andere ziekenhuizen nemen deel aan een regionaal zorgmodel met overdracht voor invasieve behandeling naar het regionale cardiothoracale centrum (het Golden Jubilee National Hospital). In deze studie zal de standaard klinische verwijzingsroute in de NHS worden gebruikt.

DOEL VAN DE PILOT: prospectief informatie verzamelen over screening, werving, randomisatie en eerste klinische uitkomsten. Afgezien van de randomisatie naar medische of invasieve behandeling, zal de proef in wezen observationeel zijn.

REKRUTERING: vindt plaats tijdens routinematige klinische zorg en wordt geleid door de behandelende clinici die verantwoordelijk zijn voor de patiënten (in plaats van geleid te worden door een onderzoeksteam).

DOEL VAN DE REGISTRATIE: inzicht krijgen in de kenmerken van NSTE-ACS-patiënten met eerdere CABG die niet deelnemen aan de gerandomiseerde studie. De redenen om niet deel te nemen kunnen te wijten zijn aan de aanwezigheid van uitsluitingskenmerken, de voorkeur van de patiënt of de voorkeur van de arts. Deze informatie zal erg belangrijk zijn om de haalbaarheid te begrijpen en ook om te bepalen of onze studie patiënten zal inschrijven die in het algemeen representatief zijn. We zullen dus informatie registreren over geregistreerde patiënten met eerdere CABG die niet gerandomiseerd zijn en ze op dezelfde manier opvolgen als de proefpatiënten (d.w.z. beoordeling van dossieraantekeningen, 1 jaar contact per telefoon of ziekenhuisbezoek, koppeling van elektronische dossiers).

SPECIFIEKE DOELSTELLINGEN RELEVANT VOOR HET ONTWERP VAN TOEKOMSTIGE DEFINITIEVE KLINISCHE PROEF

PRIMAIRE DOELSTELLINGEN:

1. Om te bepalen of een strategie van invasieve behandeling al dan niet effectiever is bij symptomatische patiënten met eerdere CABG in vergelijking met patiënten met optimale medische therapie.
2. Om te bepalen of optimale medische therapie gepaard gaat met minder ernstige complicaties en dus veiliger kan zijn dan invasieve behandeling,
3. Om het gebruik van middelen in de NHS prospectief te kwantificeren met elke behandelingsstrategie, het verschil in de voor kwaliteit gecorrigeerde levensjaren (QUALY) af te leiden en zo de vergelijkende kosteneffectiviteit te evalueren.

SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN:

1) Kwaliteit van leven (EQ-50 bij baseline en 6 maanden); 2) componenten van de primaire samengestelde uitkomst; 3) anginaklasse van de Canadian Cardiovascular Society; 4) secundaire zorgkosten.

ONDERZOEKS HYPOTHESE:

Verenigende nulhypothese: Over het algemeen veronderstellen we dat een routinematige invasieve benadering bij NSTE-ACS-patiënten met eerdere CABG niet superieur zal zijn aan een conservatieve niet-invasieve benadering.

Voor de toekomstige definitieve multicentrische studie die we hopen uit te voeren, hebben we een pragmatisch proefontwerp aangenomen. Een non-inferioriteitsonderzoek zou een zeer groot aantal patiënten vereisen (en is misschien niet ethisch gezien de grote equivalentiemarge), als een routinematige invasieve benadering niet superieur blijkt te zijn aan een conservatieve niet-invasieve benadering en onze economische en veiligheidshypothesen correct blijken te zijn, dan zouden de onderzoeksresultaten een conclusie ondersteunen dat een routinematige invasieve aanpak niet zou moeten worden toegepast in de NHS.

Actieve-werkzaamheidshypothese: Vergeleken met een routinematige conservatieve niet-invasieve benadering, wordt een invasieve benadering bij NSTE-ACS-patiënten met eerdere CABG geassocieerd met een lager percentage mortaliteit door alle oorzaken, recidiverende myocardischemie of hartfalen.

Actieve veiligheidshypothese: Vergeleken met een invasieve benadering, wordt een conservatieve benadering bij NSTE-ACS-patiënten met eerdere CABG geassocieerd met een lager aantal bijwerkingen gerelateerd aan veiligheid tijdens de ziekenhuisopname van de index.

Gezondheidseconomische hypothese: een conservatieve benadering gaat gepaard met een verminderd gebruik van middelen in vergelijking met een routinematige invasieve benadering bij NSTE-ACS-patiënten met eerdere CABG.

PRIMAIRE EN SECUNDAIRE BIJWERKINGEN worden gedefinieerd in het Trial Protocol.

GEGEVENSCONTROLECOMMISSIE - Gegevensbewaking voor veiligheid zal worden gecoördineerd door de Sponsor en Trials Unit (geneesmiddelenbewaking).

COMMISSIE KLINISCHE GEBEURTENISSEN - Een commissie voor klinische gebeurtenissen, bestaande uit 3 cardiologen die onafhankelijk zijn van het onderzoeksteam en blind zijn voor de toewijzing van de behandelgroep, zal oordelen over de primaire en secundaire oorzaken van ongewenste voorvallen. De casusbeoordelingen worden ondersteund met brondocumentatie (bijv. ECG's, ontslagbrief, bloeduitslagen), indien van toepassing. De toekenningsbeslissingen zullen worden verstrekt aan de Sponsor en Clinical Trials Unit.