冠動脈バイパス手術における非保存的非侵襲的管理と通常の侵襲的管理の比較 非ST上昇型急性冠症候群患者 (CABG-ACS)

背景: 冠動脈バイパス移植 (CABG) 手術は、NHS および世界中で一般的に行われており、薬物療法よりも有益であるという歴史的な証拠と、経皮的冠動脈インターベンション (PCI) よりも有益であるという最近の証拠に基づいています。 Society of Cardiothoracic Surgeons および British Cardiovascular Intervention Society の全国監査データによると、英国では 100 万件を超える CABG 手術が行われ、1994 年以降、毎年 20,000 ～ 25,000 件の手術が行われています。 年間に実行される単独の CABG 操作の数はわずかに減少していますが (例: 2010 年は 17,822 件）、CABG と弁手術の併用が増加しています。 CABG 後の 5 年生存率は約 90% であるため、英国では数十万人の CABG 患者が生存している可能性があります。 しかし、閉塞性静脈移植片疾患は、手術後 12 か月以内に患者の約 10% に影響を及ぼし、10 年までに患者の少なくとも 3 分の 2 に影響を及ぼします。 さらに、生来の冠動脈の疾患も悪化する可能性があります。 その結果、静脈グラフトの閉塞は最初は無症状かもしれませんが、狭心症は最終的にほとんどの患者で再発し、12 年までに約 3 分の 2 の患者で血行再建術が必要になります (ほとんどの場合 PCI による)。 さらに、これらの患者に PCI を実施すると、再狭窄のために長期的な臨床転帰が悪化します。

英国の多数の CABG 生存者とその臨床管理の複雑さを考えると、彼らの心臓病の罹患率と死亡率は、NHS 病院でますます大きな課題になっています。

英国では胸痛が入院の最も一般的な理由であり、急性心筋梗塞 (MI) が疑われる入院の 10 人に 1 人以上が、以前に CABG および非 ST 上昇型急性冠症候群 (NSTE-ACS) 患者の病歴を持っています。 CABG は、CABG の病歴のない患者よりも入院期間が長くなります。 心筋虚血国家監査プロジェクト (MINAP) によると、2009/2010 年にイングランドとウェールズで 47,162 人の患者が NSTE-ACS で入院し、そのうち約 5000 人の CABG 患者が含まれていました。 2009/2010 年の英国におけるすべての NSTE-ACS 患者の 30 日死亡率の中央値は約 7.5% であり、CABG 患者の臨床転帰は以前の CABG のない患者よりもはるかに悪かった。 ただし、以前の CABG 状態は死亡率の独立した予測因子ではないため、予後決定要因は多因子的であり、年齢と併存疾患の影響を強く受けます。

NSTE-ACS で入院した症候性 CABG 患者の臨床的意思決定に情報を与える重要な証拠が不足しています。 まず、ACS の治療戦略に関するほとんどの臨床試験では、CABG の既往がある患者を除外しています。 心筋梗塞における血栓溶解療法 (TIMI) IIIb、冠動脈疾患における不安定性中のフラグミン (FRISC) II、アグラスタットによる狭心症の治療、および侵襲的または保守的な戦略 (TACTICS) - TIMI 18、および狭心症のランダム化介入治療 (RITA) 3 は、CABG の既往のある患者を除外しました。 試験データがない場合、臨床医向けのガイドラインは、観察研究、サブグループ分析、および専門家の意見に基づいています (証拠レベル C)。 UK National Institute of Clinical Excellence (NICE) Clinical Guideline 94 によると、「これ以上の研究がない場合、コンセンサス専門家の意見が達成できる最善の方法です。」 急性虚血を伴う CABG 患者は侵襲的に管理されることが多いが、血管造影は一般に血行再建術につながらない。 PCI や CABG の繰り返しは技術的に困難であり、合併症が一般的であり、長期的な転帰は不良です。 これは特に、静脈グラフトで PCI を繰り返す場合に当てはまります。 全体として、以前の CABG 患者の侵襲的管理は技術的に困難であり、健康転帰は処置の有効性と合併症 (安全性) に影響されます。 高度な先天性冠動脈および移植片疾患と併存疾患があるため、処置の成功は達成が難しく、処置が成功する頻度が低く、合併症や有害事象のリスクがあります (例: ストローク) は、平均よりも 3 ～ 4 倍高くなっています。 内部乳房移植片はほとんど常に開存しているため、胸骨切開術は乳房移植片を損傷する可能性があり（生命を脅かす合併症になる可能性があります）、現在のガイドラインでは乳房移植片が閉塞していない限り PCI を推奨しているため、やり直し手術はほとんど行われません。

多くの臨床医のアプローチである、毎日の臨床診療における日常的な侵襲的アプローチの有効性は、以前の CABG のない患者よりも急性および長期の転帰がはるかに悪いため、疑問視されています。 PCI in redo CABG は、インデックス手順と比較して死亡リスクが 4 倍高く、PCI に関連する合併症には、出血、脳​​卒中、造影剤腎症などがあります。 REDO CABG は、経皮的冠動脈インターベンション (PCI) よりもはるかに高いリスクをもたらします。 全体として、年齢の増加と併存疾患は一般的であり、長期的な結果の主要な要因です。 静脈移植片または自然血管疾患における PCI 後の転帰は不良です。 たとえば、ウェールズでは、CABG 後に PCI を受けた 161 人の患者のうち、13 か月までにその 14% で有害な心臓イベントが発生しました (主に PCI の繰り返し (12%) に関連しています)。 英国全体では、1999/2000 年に実施された 33,652 件の PCI のうち、907 件 (2.7%) が CABG の既往のある患者に実施されました。 成功したと報告された手技は 10 件に 1 件のみで、患者の 1.3% と 1.0% が院内心筋梗塞または死亡を経験しました。 10 年後 (2009/2010 年)、PCI を受けた全患者の 8.4% に CABG の既往歴があり、手技関連の転帰は残念なほど類似したままでした (手技 10 回に 1 回失敗、院内死亡率 (1.0%)、30 日死亡率 1.5%)。

対照的に、CABG の既往がある患者における最新の最適な医学療法の有効性は、CABG の既往がない患者と少なくとも同程度です。 さらに、医学療法は手技関連の合併症を伴わず、侵襲的管理よりも安全である可能性があります。 血行再建術の試験とは対照的に、以前の CABG の患者は、通常、最新の薬物試験から除外されません (例えば、 PLATO) と、CABG の既往のある患者における二次予防医学療法の証拠は、かなり堅牢です。 実際、いくつかの治療試験は、CABG後の患者に特に焦点を当てており、スタチン療法が移植片疾患の進行を軽減し、患者の転帰を改善することを示しています. CABG の既往がある ACS 患者では、最新の抗血小板薬療法による治療によって健康転帰も改善されます。 チカグレロールやプラスグレルなどのより強力な抗血小板薬や、フォンダパリヌクスなどのより安全な抗凝固薬など、エビデンスに基づいた新しい医薬品が次々と登場しています。 私たちの戦略は、臨床的に適切なイバブラジンなどの新薬を含む最適な抗虚血療法の使用にも基づいています。

急性虚血を伴う CABG 患者の管理に関連する実践と不確実性: CABG の既往があり、急性 NSTE-ACS を有するほとんどの患者は中程度から高リスクであるため、ほとんどの患者は、ガイドラインの推奨事項に従って侵襲的管理が考慮されます。 レジストリは、侵襲的管理が英国および海外でこれらの患者の約半分でのみ行われ、血行再建術が血管造影を受けた患者の約半分でのみ行われることを示しています。 実際、以前の CABG ステータスは、侵襲的管理に対する独立した予測因子です。 アスピリン、クロピドグレル、チカグレロールなどのエビデンスに基づく薬物療法の使用は、CABG の既往のある ACS 患者では、CABG の既往のない患者と比較して低くなりますが、臨床試験の結果は、これらの薬物が CABG の既往のある患者の転帰を大幅に改善することを示唆しています。

研究に関する問題:

患者集団: 研究集団には、冠状動脈性心臓病の既往歴があり、以前に CABG を受けた患者が含まれます。 通常、再発性狭心症または心筋梗塞で再入院する CABG 患者は、手術から少なくとも 1 年後 (通常は 5 ～ 15 年後) に再入院します。 したがって、これらの患者は通常、病院の環境に精通しており、CABG の前に必要とされる冠動脈造影図を常に過去に持っています。 さらに、これらの患者の多く (例えば、少なくとも 4 分の 1) は、過去にも血管形成術を受けています。 これらの患者の何人かは、CABG の後に血管造影と血管形成術も受けています。

急性冠症候群に関する問題: 不安定狭心症または非 ST 上昇型急性冠症候群 (NSTE-ACS) の患者を募集します。 これらの患者は、通常、自己制限的な胸痛の病歴を持っています。 通常、疼痛は最初の内科療法によってコントロールされ、これらの患者は定期的に病院の心臓病棟で、入院患者の冠動脈/移植血管造影を一度に何日も待ちます。 血管造影が外来患者として延期されることもあります。 時折、狭心症は安静時または最小限の労作で再発し (難治性虚血)、血管造影が迅速に行われます。 大多数の患者では、患者情報シートについて話し合い、インフォームド コンセントを得るのに十分な時間があります (最低 4 時間、必要に応じて通常は 24 時間以上)。

管理戦略: NICE および欧州心臓病学会の臨床ガイドラインでは、これらの患者の管理に有益な情報を提供するためのエビデンス ベースがないことを認識しているため、通常、患者と臨床医の好みによって意思決定が行われます。 この試験では、参加するように招待された患者は、いずれかの治療オプションの対象となる必要があります。 この試験では、各戦略（医療または侵襲的）の治療の種類は、NHS の現在の慣行に従っており、追加の研究介入はありません。 非侵襲的負荷試験や CT 血管造影などの通常のケア診断検査は、担当の臨床医から要求された場合に実施できますが、これらの検査は無作為化された患者の治療グループの割り当てに影響を与えることはできません。

病院の種類: さまざまな形式の臨床サービスを提供する病院のグループが含まれます。 この治験に参加する市立病院は、Western Infirmary と Glasgow Royal Infirmary です。 地区の病院は、ロイヤル アレクサンドラ病院とロイヤル ブラックバーン病院になります。 病院の 1 つは「オンサイト」の入院およびカテーテル施設 (ロイヤル ブラックバーン病院) を持ち、他の病院は地域の心臓胸部センター (ゴールデン ジュビリー国立病院) への侵襲的管理のための転送による地域モデルのケアに参加します。 この試験では、NHS の標準的な臨床紹介経路が使用されます。

パイロットの目的: スクリーニング、募集、無作為化、および初期の臨床転帰に関する情報を前向きに収集すること。 内科的管理または侵襲的管理のいずれかへの無作為化を除いて、この試験は基本的に観察的です。

募集：通常の臨床ケア中に行われ、（研究チームが主導するのではなく）患者を担当する主治医が主導します。

レジストリの目的: 無作為化試験に参加していない CABG の既往のある NSTE-ACS 患者の特徴を理解すること。 参加しない理由は、除外特性の存在、患者の好み、または医師の好みによる可能性があります。 この情報は、実現可能性を理解するために非常に重要であり、また、私たちの試験が全体的に代表的な患者を登録するかどうかも重要です. したがって、無作為化されていない以前のCABGの登録患者に関する情報を記録し、試験患者と同じ方法でフォローアップします（つまり、 ケースノートレビュー、電話または通院による1年間の連絡、電子記録連携）。

将来の決定的な臨床試験の設計に関連する特定の目的

主な目的:

1. 侵襲的管理の戦略が、最適な薬物療法の患者と比較して、CABG の既往のある症状のある患者においてより効果的であるかどうかを判断すること。
2. 最適な医学的治療が主要な合併症の減少に関連しており、侵襲的管理よりも安全であるかどうかを判断するには、
3. 各治療戦略で NHS のリソース利用を前向きに定量化するには、質調整生存年数 (QUALY) の差を導き出し、比較費用対効果を評価します。

二次的な目的:

1) 生活の質 (ベースライン時および 6 か月時の EQ-50); 2) 一次複合結果の構成要素。 3) カナ​​ダ心臓血管学会狭心症クラス; 4) 二次医療費。

研究仮説:

統一帰無仮説: 全体として、CABG の既往のある NSTE-ACS 患者に対する定期的な侵襲的アプローチは、保守的な非侵襲的アプローチよりも優れていないと仮定します。

私たちが実施したいと考えている将来の多施設決定的試験のために、実用的な試験デザインを採用しました。 通常の侵襲的アプローチが保守的な非侵襲的アプローチよりも優れていないことが証明された場合、非劣性試験には非常に多くの患者が必要になります (また、同等性マージンが大きいため、倫理的ではない可能性があります)。正しいことが証明されれば、試験結果は、日常的な侵襲的アプローチを NHS で採用すべきではないという結論を支持することになります。

能動的有効性仮説: 通常の保守的な非侵襲的アプローチと比較して、CABG の既往のある NSTE-ACS 患者における侵襲的アプローチは、全死因死亡率、再発性心筋虚血または心不全の割合が低いことに関連しています。

積極的安全性仮説: 侵襲的アプローチと比較して、CABG の既往のある NSTE-ACS 患者における保守的アプローチは、指標入院中の安全性に関連する有害事象の発生率が低いことに関連しています。

医療経済学の仮説: 保守的なアプローチは、CABG の既往のある NSTE-ACS 患者におけるルーチンの侵襲的アプローチと比較して、リソースの使用率の低下と関連しています。

一次および二次有害事象は、試験プロトコルで定義されています。

データ監視委員会 - 安全性のためのデータ監視は、治験依頼者および治験部門 (ファーマコビジランス) によって調整されます。

臨床イベント委員会 - 研究チームとは独立した 3 人の心臓専門医を含む臨床イベント委員会が、有害事象の一次および二次原因について裁定します。 ケース レビューは、ソース ドキュメント（例: 必要に応じて、心電図、退院通知書、血液検査結果)。 裁定の決定は、スポンサーおよび臨床試験ユニットに提供されます。