Konservatives nicht-invasives versus routinemäßiges invasives Management bei Patienten mit Koronararterien-Bypass-Operation und akutem Koronarsyndrom ohne ST-Hebung (CABG-ACS)

Hintergrund: Koronararterien-Bypass-Operationen (CABG) werden im NHS und weltweit häufig durchgeführt, basierend auf historischen Belegen für den Nutzen gegenüber einer medikamentösen Therapie und neueren Belegen für den Nutzen gegenüber einer perkutanen Koronarintervention (PCI). Laut den nationalen Auditdaten der Society of Cardiothoracic Surgeons und der British Cardiovascular Intervention Society wurden im Vereinigten Königreich über 1 Million CABG-Operationen durchgeführt, wobei seit 1994 jährlich 20.000 bis 25.000 Operationen durchgeführt wurden. Obwohl die Anzahl der jährlich durchgeführten isolierten CABG-Operationen leicht zurückgegangen ist (z. 17.822 im Jahr 2010), CABG in Kombination mit Klappenchirurgie hat zugenommen. Da die 5-Jahres-Überlebensrate nach CABG ungefähr 90 % beträgt, leben wahrscheinlich mehrere hunderttausend Patienten mit vorheriger CABG in Großbritannien. Allerdings betrifft die okklusive Venentransplantation etwa 10 % der Patienten innerhalb von 12 Monaten nach der Operation und betrifft mindestens zwei Drittel der Patienten nach 10 Jahren. Darüber hinaus kann sich auch eine Erkrankung in den nativen Koronararterien verschlechtern. Obwohl der Venentransplantatverschluss anfangs subklinisch sein kann, tritt die Angina infolgedessen bei den meisten Patienten schließlich wieder auf, wobei eine wiederholte Revaskularisierung (fast immer durch PCI) bei fast zwei Dritteln der Patienten nach 12 Jahren erforderlich ist. Wenn bei diesen Patienten eine PCI durchgeführt wird, sind die klinischen Ergebnisse längerfristig wegen der Restenose schlecht.

Angesichts der großen Anzahl von CABG-Überlebenden im Vereinigten Königreich und der Komplexität ihres klinischen Managements ist ihre kardiale Morbidität und Mortalität eine zunehmende Herausforderung in NHS-Krankenhäusern.

Brustschmerzen sind der häufigste Grund für Krankenhauseinweisungen im Vereinigten Königreich und mehr als 1 von 10 Krankenhauseinweisungen mit Verdacht auf akuten Myokardinfarkt (MI) haben eine Vorgeschichte von Patienten mit akutem Koronarsyndrom (NSTE-ACS) ohne ST-Hebung und CABG CABG verbringen mehr Zeit im Krankenhaus als diejenigen ohne CABG-Vorgeschichte. Laut dem Myocardial Ischemia National Audit Project (MINAP) wurden 2009/2010 in England und Wales 47.162 Patienten mit einem NSTE-ACS aufgenommen, darunter etwa 5000 Patienten mit vorheriger CABG. Die mediane 30-Tage-Todesrate aller NSTE-ACS-Patienten im Vereinigten Königreich betrug 2009/2010 etwa 7,5 %, und die klinischen Ergebnisse bei CABG-Patienten sind viel schlechter als bei Patienten ohne vorherige CABG. Da der vorherige CABG-Status jedoch kein unabhängiger Prädiktor für die Mortalität ist, sind die prognostischen Determinanten multifaktoriell und werden stark von Alter und Komorbidität beeinflusst.

Es besteht ein erheblicher Mangel an Beweisen für die klinische Entscheidungsfindung bei symptomatischen CABG-Patienten, die mit NSTE-ACS ins Krankenhaus eingeliefert wurden. Erstens haben die meisten klinischen Studien zu Behandlungsstrategien bei ACS Patienten mit vorheriger CABG ausgeschlossen. Die zulassungsrelevanten klinischen Studien, in denen invasives und konservatives Management bei instabilen Koronarsyndromen verglichen wurden, einschließlich Thrombolyse bei Myokardinfarkt (TIMI) IIIb, Fragmin während Instabilität bei koronarer Herzkrankheit (FRISC) II, Behandlung von Angina mit Aggrastat und Bestimmung der Therapiekosten mit an Invasive or Conservative Strategy (TACTICS) – TIMI 18 und Randomized Intervention Treatment of Angina (RITA) 3 schlossen Patienten mit vorheriger CABG aus, was bedeutet, dass es keine Evidenz dafür gibt, welche Behandlungsstrategie für diese Patientengruppe am besten geeignet ist. In Ermangelung von Studiendaten basieren die Richtlinien für Kliniker auf Beobachtungsstudien, einer Subgruppenanalyse und Expertenmeinung (Evidenzgrad C). Gemäß der klinischen Leitlinie 94 des britischen National Institute of Clinical Excellence (NICE) ist „in Ermangelung weiterer Forschungsergebnisse eine konsensfähige Expertenmeinung das Beste, was erreicht werden kann“. Obwohl CABG-Patienten mit akuter Ischämie oft invasiv behandelt werden, führt die Angiographie üblicherweise nicht zu einer Revaskularisation. PCI oder sogar wiederholte CABG sind technisch anspruchsvoll, Komplikationen sind häufig und die langfristigen Ergebnisse sind schlecht. Dies gilt insbesondere für wiederholte PCI bei Venentransplantationen. Insgesamt ist die invasive Behandlung von Patienten mit vorangegangener CABG technisch herausfordernd und die gesundheitlichen Ergebnisse werden durch die Wirksamkeit des Verfahrens und Komplikationen (Sicherheit) beeinflusst. Der Erfolg des Eingriffs ist aufgrund der fortgeschrittenen nativen Koronar- und Transplantaterkrankung und Komorbidität schwieriger zu erreichen, was bedeutet, dass der Eingriff seltener ein Erfolg ist und die Risiken von Komplikationen und unerwünschten Ereignissen (z. Hub) sind drei- bis viermal höher als der Durchschnitt. Da das innere Brusttransplantat fast immer offen ist, wird eine erneute Operation selten durchgeführt, da eine Sternotomie das Brusttransplantat beschädigen kann (was eine lebensbedrohliche Komplikation sein kann) und aktuelle Richtlinien PCI empfehlen, es sei denn, das Brusttransplantat ist verschlossen.

Die Wirksamkeit eines routinemäßigen invasiven Ansatzes im klinischen Alltag, wie er von vielen Klinikern verfolgt wird, wird in Frage gestellt, da die akuten und langfristigen Ergebnisse viel schlechter sind als bei Patienten ohne vorherige CABG. PCI in Redo CABG birgt ein vierfach höheres Todesrisiko im Vergleich zum Indexverfahren und Komplikationen im Zusammenhang mit PCI umfassen Blutungen, Schlaganfall und Kontrastmittelnephropathie. Redo CABG verleiht ein viel höheres Risiko als perkutane Koronarintervention (PCI). Insgesamt sind höheres Alter und Komorbidität häufige und wichtige Treiber für langfristige Ergebnisse. Die Ergebnisse nach PCI bei Venentransplantationen oder nativen Gefäßerkrankungen sind schlecht. Beispielsweise traten in Wales von 161 Patienten mit PCI nach CABG bei 14 % nach 13 Monaten unerwünschte kardiale Ereignisse auf (hauptsächlich im Zusammenhang mit wiederholter PCI (12 %). Im Vereinigten Königreich insgesamt wurden von 33.652 PCIs, die 1999/2000 durchgeführt wurden, 907 (2,7 %) bei Patienten mit vorheriger CABG durchgeführt. Nur 1 von 10 Verfahren wurde als erfolgreich gemeldet und 1,3 % bzw. 1,0 % der Patienten erlitten im Krankenhaus einen Herzinfarkt oder starben. Zehn Jahre später (2009/2010) hatten 8,4 % aller Patienten, die sich einer PCI unterzogen, eine Vorgeschichte von CABG und die mit dem Eingriff verbundenen Ergebnisse blieben enttäuschend ähnlich (1 von 10 Eingriffen erfolglos, Todesrate im Krankenhaus (1,0 %), 30 Tage Sterblichkeit 1,5 %).

Im Gegensatz dazu ist die Wirksamkeit zeitgemäßer optimaler medizinischer Therapien bei Patienten mit vorangegangener CABG mindestens so gut wie bei Patienten ohne vorangegangene CABG. Darüber hinaus ist die medikamentöse Therapie nicht mit verfahrensbedingten Komplikationen verbunden und möglicherweise sicherer als eine invasive Behandlung. Im Gegensatz zu Revaskularisierungsstudien werden Patienten mit vorangegangener CABG in der Regel nicht von aktuellen Arzneimittelstudien ausgeschlossen (z. PLATO) und die Evidenz für sekundärpräventive medizinische Therapien bei Patienten mit vorheriger CABG ist ziemlich robust. Tatsächlich haben sich einige therapeutische Studien speziell auf Post-CABG-Patienten konzentriert und gezeigt, dass die Statintherapie das Fortschreiten der Transplantaterkrankung dämpft und die Behandlungsergebnisse verbessert. Bei ACS-Patienten mit vorheriger CABG werden die Gesundheitsergebnisse auch durch die Behandlung mit modernen Thrombozytenaggregationshemmern verbessert. Es entstehen weiterhin neue evidenzbasierte Arzneimittel, darunter wirksamere Thrombozytenaggregationshemmer wie Ticagrelor und Prasugrel und sicherere Antikoagulanzien wie Fondaparinux. Unsere Strategie basiert auch auf dem Einsatz optimaler antiischämischer Therapien, einschließlich neuartiger Medikamente wie Ivabradin, sofern klinisch angemessen.

PRAKTIKEN UND UNSICHERHEITEN IM ZUSAMMENHANG MIT DEM MANAGEMENT VON CABG-PATIENTEN MIT AKUTE ISCHÄMIE: Da die meisten Patienten mit vorangegangenem CABG und einem akuten NSTE-ACS ein mittleres bis hohes Risiko aufweisen, werden die meisten Patienten gemäß den Leitlinienempfehlungen für ein invasives Management in Betracht gezogen. Register weisen darauf hin, dass eine invasive Behandlung nur bei etwa der Hälfte dieser Patienten im Vereinigten Königreich und im Ausland erfolgt und dass eine Revaskularisierung nur bei etwa der Hälfte der Patienten mit Angiographie auftritt. Tatsächlich ist der frühere CABG-Status ein unabhängiger Prädiktor gegen eine invasive Behandlung. Der Einsatz evidenzbasierter medikamentöser Therapien wie Aspirin, Clopidogrel, Ticagrelor ist bei ACS-Patienten mit vorheriger CABG geringer als bei Patienten ohne vorherige CABG, obwohl die Ergebnisse klinischer Studien darauf hindeuten, dass diese Medikamente die Ergebnisse bei Patienten mit vorheriger CABG erheblich verbessern.

PROBLEME RUND UM DIE STUDIE:

PATIENTENPOPULATION: Die Studienpopulation umfasst Patienten mit einer nachgewiesenen koronaren Herzkrankheit in der Vorgeschichte, die zuvor eine CABG hatten. Typischerweise tun CABG-Patienten, die mit rezidivierender Angina pectoris oder Myokardinfarkt erneut ins Krankenhaus eingeliefert werden, dies mindestens ein Jahr nach der Operation (und normalerweise 5-15 Jahre danach). Daher sind diese Patienten in der Regel mit der Krankenhausumgebung vertraut und haben in der Vergangenheit immer eine Koronarangiographie erhalten, da dies vor der CABG erforderlich ist. Darüber hinaus werden viele (z. B. mindestens ein Viertel) dieser Patienten auch in der Vergangenheit eine Angioplastie gehabt haben. Bei einigen dieser Patienten wurden auch nach der CABG Angiogramme und Angioplastieverfahren durchgeführt.

PROBLEME IM ZUSAMMENHANG MIT AKUTEM KORONARSYNDROM: Wir werden Patienten mit instabiler Angina pectoris oder akutem Koronarsyndrom ohne ST-Hebung (NSTE-ACS) rekrutieren. Diese Patienten haben in der Regel selbstlimitierende Brustschmerzen in der Vorgeschichte. Normalerweise werden die Schmerzen durch eine anfängliche medizinische Therapie kontrolliert, und diese Patienten warten routinemäßig oft tagelang auf den kardiologischen Stationen des Krankenhauses auf eine stationäre Koronarangiographie/Transplantat-Angiographie. Manchmal wird die Angiographie ambulant zurückgestellt. Gelegentlich tritt die Angina in Ruhe oder bei minimaler Anstrengung (refraktäre Ischämie) wieder auf und die Angiographie wird beschleunigt. Bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten bleibt ausreichend Zeit (mindestens 4 Stunden, normalerweise > 24 Stunden, je nach Bedarf), um das Patienteninformationsblatt zu besprechen und eine Einverständniserklärung einzuholen.

MANAGEMENTSTRATEGIEN: Klinische Leitlinien von NICE und der European Society of Cardiology erkennen an, dass es keine Evidenzgrundlage gibt, um das Management dieser Patienten aufschlussreich zu informieren, so dass Patienten- und Klinikpräferenzen normalerweise die Entscheidungsfindung beeinflussen. In dieser Studie sollten Patienten, die zur Teilnahme eingeladen werden, für beide Behandlungsoptionen in Frage kommen. In dieser Studie wird die Art der Behandlung in jeder Strategie (medizinisch oder invasiv) der aktuellen Praxis im NHS entsprechen, und es werden keine zusätzlichen Studieninterventionen durchgeführt. Auf Wunsch des behandelnden Arztes können übliche diagnostische Tests einschließlich nicht-invasiver Belastungstests und CT-Angiographie durchgeführt werden, aber diese Tests können die Zuweisung der Behandlungsgruppe randomisierter Patienten nicht beeinflussen.

KRANKENHAUSTYP: Es wird eine Gruppe von Krankenhäusern aufgenommen, die unterschiedliche Formen klinischer Dienstleistungen anbieten. Die städtischen Krankenhäuser in dieser Studie werden das Western Infirmary und das Glasgow Royal Infirmary sein. Die Bezirkskrankenhäuser werden das Royal Alexandra Hospital und das Royal Blackburn Hospital sein. Eines der Krankenhäuser wird über Aufnahme- und Katheterisierungseinrichtungen vor Ort verfügen (das Royal Blackburn Hospital), und die anderen Krankenhäuser beteiligen sich an einem regionalen Versorgungsmodell mit Verlegung des invasiven Managements zum regionalen Herz-Thorax-Zentrum (Golden Jubilee National Hospital). In dieser Studie wird der standardmäßige klinische Überweisungsweg des NHS verwendet.

ZIEL DES PILOTS: Prospektives Sammeln von Informationen über Screening, Rekrutierung, Randomisierung und anfängliche klinische Ergebnisse. Abgesehen von der Randomisierung für entweder medizinisches oder invasives Management wird die Studie im Wesentlichen beobachtend sein.

REKRUTIERUNG: findet während der klinischen Routineversorgung statt und wird von den behandelnden Klinikern geleitet, die für die Patienten verantwortlich sind (und nicht von einem Forschungsteam geleitet).

ZIEL DES REGISTERS: Verständnis der Merkmale von NSTE-ACS-Patienten mit vorheriger CABG, die nicht an der randomisierten Studie teilnehmen. Gründe für die Nichtteilnahme können das Vorhandensein von Ausschlussmerkmalen, Patientenpräferenzen oder Arztpräferenzen sein. Diese Informationen werden sehr wichtig sein, um die Machbarkeit zu verstehen und auch, ob unsere Studie Patienten aufnehmen wird, die insgesamt repräsentativ sind. Daher werden wir Informationen zu Registerpatienten mit vorheriger CABG erfassen, die nicht randomisiert sind, und sie auf die gleiche Weise wie die Studienpatienten (d. h. Überprüfung der Fallnotizen, 1 Jahr Kontakt per Telefon oder Krankenhausbesuch, Verknüpfung elektronischer Aufzeichnungen).

SPEZIFISCHE ZIELE, DIE FÜR DIE GESTALTUNG ZUKÜNFTIGER DEFINITIVER KLINISCHER STUDIEN RELEVANT SIND

PRIMÄRE ZIELE:

1. Um zu bestimmen, ob eine Strategie des invasiven Managements bei symptomatischen Patienten mit vorheriger CABG im Vergleich zu Patienten mit optimaler medikamentöser Therapie wirksamer ist oder nicht.
2. Um festzustellen, ob eine optimale medikamentöse Therapie mit weniger schwerwiegenden Komplikationen verbunden ist und daher möglicherweise sicherer ist als eine invasive Behandlung,
3. Um die Ressourcennutzung im NHS mit jeder Behandlungsstrategie prospektiv zu quantifizieren, leiten Sie den Unterschied in den qualitätsbereinigten Lebensjahren (QUALY) ab und bewerten Sie somit die vergleichende Kosteneffizienz.

SEKUNDÄRE ZIELE:

1) Lebensqualität (EQ-50 zu Studienbeginn und nach 6 Monaten); 2) Komponenten des primären zusammengesetzten Ergebnisses; 3) Angina-Klasse der Canadian Cardiovascular Society; 4) Sekundärversorgungskosten.

FORSCHUNGSHYPOTHESE:

Vereinheitlichende Nullhypothese: Insgesamt gehen wir davon aus, dass ein routinemäßiges invasives Vorgehen bei NSTE-ACS-Patienten mit vorangegangenem CABG einem konservativen nicht-invasiven Vorgehen nicht überlegen ist.

Für die zukünftige multizentrische definitive Studie, die wir durchführen möchten, haben wir ein pragmatisches Studiendesign gewählt. Eine Nichtunterlegenheitsstudie würde eine sehr große Anzahl von Patienten erfordern (und ist angesichts der großen Äquivalenzspanne möglicherweise nicht ethisch vertretbar), wenn sich herausstellt, dass ein routinemäßiger invasiver Ansatz einem konservativen nicht-invasiven Ansatz und unseren sicherheits- und gesundheitsökonomischen Hypothesen nicht überlegen ist sich als richtig erweisen, würden die Studienergebnisse die Schlussfolgerung stützen, dass ein routinemäßiger invasiver Ansatz im NHS nicht angewendet werden sollte.

Aktive Wirksamkeitshypothese: Im Vergleich zu einem routinemäßigen konservativen nicht-invasiven Ansatz ist ein invasiver Ansatz bei NSTE-ACS-Patienten mit vorangegangener CABG mit einer geringeren Rate an Gesamtmortalität, rezidivierender Myokardischämie oder Herzinsuffizienz verbunden.

Aktive Sicherheitshypothese: Im Vergleich zu einem invasiven Ansatz ist ein konservativer Ansatz bei NSTE-ACS-Patienten mit vorheriger CABG mit einer geringeren Rate an unerwünschten Ereignissen in Bezug auf die Sicherheit während des Index-Krankenhausaufenthalts verbunden.

Gesundheitsökonomie-Hypothese: Ein konservativer Ansatz ist im Vergleich zu einem routinemäßigen invasiven Ansatz bei NSTE-ACS-Patienten mit vorangegangener CABG mit einer reduzierten Ressourcennutzung verbunden.

PRIMÄRE UND SEKUNDÄRE UNERWÜNSCHTE EREIGNISSE sind im Studienprotokoll definiert.

DATENÜBERWACHUNGSKOMITEE – Die Datenüberwachung aus Sicherheitsgründen wird von der Sponsor and Trials Unit (Pharmakovigilanz) koordiniert.

AUSSCHUSS FÜR KLINISCHE EREIGNISSE – Ein Ausschuss für klinische Ereignisse, dem 3 Kardiologen angehören, die unabhängig vom Forschungsteam und blind gegenüber der Zuweisung der Behandlungsgruppe sind, entscheidet über die primären und sekundären Ursachen unerwünschter Ereignisse. Die Fallprüfungen werden mit Quelldokumentation (z. EKG, Entlassungsbrief, Blutbefunde), ggf. Die Jurierungsentscheidungen werden dem Sponsor and Clinical Trials Unit zur Verfügung gestellt.