Konservativ icke-invasiv kontra rutinmässig invasiv behandling vid kranskärlsbypass-kirurgi patienter med icke ST-förhöjning Akut kranskärlssyndrom (CABG-ACS)

Bakgrund: Koronarartär bypassoperation (CABG) utförs vanligen inom NHS och över hela världen baserat på historiska bevis på fördelar jämfört med medicinsk terapi och nyare bevis på nytta jämfört med perkutan kranskärlsintervention (PCI). Enligt nationella revisionsdata från Society of Cardiothoracic Surgeons och British Cardiovascular Intervention Society har över 1 miljon CABG-operationer utförts i Storbritannien, med 20 000 - 25 000 operationer som utförts årligen sedan 1994. Även om antalet isolerade CABG-operationer som utförs årligen har minskat något (t. 17 822 under 2010), har CABG i kombination med klaffkirurgi ökat. Eftersom 5-årsöverlevnaden efter CABG är cirka 90 %, lever sannolikt flera hundra tusen patienter med tidigare CABG i Storbritannien. Dock drabbar ocklusiv ventransplantatsjukdom cirka 10 % av patienterna inom 12 månader efter operationen och drabbar minst två tredjedelar av patienterna efter 10 år. Dessutom kan sjukdomar i de naturliga kransartärerna också försämras. Följaktligen, även om ventransplantatocklusion initialt kan vara subklinisk, återkommer angina så småningom hos de flesta patienter med upprepad revaskularisering (nästan alltid av PCI) som krävs hos nästan två tredjedelar av patienterna efter 12 år. Dessutom, när PCI utförs hos dessa patienter är kliniska resultat på längre sikt dåliga på grund av restenos.

Med tanke på det stora antalet CABG-överlevande i Storbritannien, och komplexiteten i deras kliniska hantering, är deras hjärtsjuklighet och dödlighet en ökande utmaning på NHS-sjukhus.

Bröstsmärtor är den vanligaste orsaken till sjukhusinläggning i Storbritannien och mer än 1 av 10 sjukhusinläggningar med misstänkt akut hjärtinfarkt (MI) har tidigare haft CABG och icke-ST-höjning akut koronarsyndrom (NSTE-ACS) patienter med tidigare CABG tillbringar mer tid på sjukhus än de som inte har tidigare haft CABG. Enligt Myocardial Ischaemia National Audit Project (MINAP) togs 47 162 patienter in med en NSTE-ACS i England och Wales under 2009/2010, inklusive cirka 5 000 patienter med tidigare CABG. Medianfrekvensen för 30 dagars dödlighet för alla NSTE-ACS-patienter i Storbritannien 2009/2010 var cirka 7,5 % och kliniska utfall hos CABG-patienter är mycket sämre än hos patienter utan tidigare CABG. Men eftersom tidigare CABG-status inte är en oberoende prediktor för dödlighet, är de prognostiska bestämningsfaktorerna multifaktoriella och starkt påverkade av ålder och samsjuklighet.

Det finns en betydande brist på bevis för att informera kliniskt beslutsfattande hos symtomatiska CABG-patienter på sjukhus med NSTE-ACS. För det första har de flesta kliniska prövningar av behandlingsstrategier vid ACS exkluderat patienter med tidigare CABG. De pivotala kliniska prövningarna som specifikt jämförde invasiv kontra konservativ behandling vid instabila kranskärlssyndrom, inklusive trombolys vid hjärtinfarkt (TIMI) IIIb, Fragmin under instabilitet vid kranskärlssjukdom (FRISC) II, behandla angina med Aggrastat och bestämma kostnaderna för behandling med en terapi Invasiv eller konservativ strategi (TACTICS)-TIMI 18, och randomiserad interventionsbehandling av angina (RITA) 3, exkluderade patienter med tidigare CABG, vilket innebär att det saknas bevis för vilken behandlingsstrategi som är mest lämplig för denna patientgrupp. I avsaknad av prövningsdata baseras riktlinjer för kliniker på observationsstudier, en undergruppsanalys och expertutlåtande (evidensnivå C). Enligt UK National Institute of Clinical Excellence (NICE) Clinical Guideline 94, "i avsaknad av mer forskning är konsensusexpertutlåtanden det bästa som kan uppnås." Även om CABG-patienter med akut ischemi ofta hanteras invasivt, leder angiografi vanligtvis inte till revaskularisering. PCI, eller till och med upprepa CABG, är tekniskt utmanande, komplikationer är vanliga och långsiktiga resultat är dåliga. Detta är särskilt fallet för upprepad PCI i ventransplantat. Sammantaget är invasiv behandling av patienter med tidigare CABG tekniskt utmanande och hälsoresultaten påverkas av effektiviteten av proceduren och komplikationer (säkerhet). Procedurmässig framgång är svårare att uppnå på grund av avancerad infödd kranskärls- och transplantatsjukdom och samsjuklighet, vilket innebär att proceduren är mindre ofta en framgång och riskerna för komplikationer och biverkningar (t.ex. stroke) är tre-fyra gånger högre än genomsnittet. Eftersom det inre brösttransplantatet nästan alltid är patenterat, görs omoperation sällan eftersom sternotomi kan skada brösttransplantatet (vilket kan vara en livshotande komplikation) och gällande riktlinjer rekommenderar PCI om inte brösttransplantatet är tilltäppt.

Effektiviteten av ett rutinmässigt invasivt tillvägagångssätt i den dagliga kliniska praktiken, vilket är metoden för många läkare, ifrågasätts eftersom akuta och långsiktiga utfall är mycket sämre än hos patienter utan tidigare CABG. PCI i redo CABG medför en fyra gånger högre risk för död jämfört med indexproceduren och komplikationer förknippade med PCI inkluderar blödning, stroke och kontrastnefropati. Redo CABG ger en mycket högre risk än perkutan koronar intervention (PCI). Sammantaget är ökad ålder och samsjuklighet vanliga och nyckelfaktorer för långsiktiga resultat. Resultaten efter PCI i ventransplantat eller infödd kärlsjukdom är dåliga. Till exempel, i Wales, av 161 patienter som hade PCI efter CABG, inträffade biverkningar i hjärtat hos 14 % av dem efter 13 månader (främst relaterade till upprepad PCI (12%). I Storbritannien totalt, av 33 652 PCI utförda 1999/2000, utfördes 907 (2,7 %) hos patienter med tidigare CABG. Endast 1 av 10 procedurer rapporterades som framgångsrika och 1,3 % och 1,0 % av patienterna upplevde hjärtinfarkt eller dödsfall på sjukhus. Tio år senare (2009/2010) hade 8,4 % av alla patienter som genomgick PCI en historia av tidigare CABG och procedurrelaterade resultat förblev en besvikelse lika (1 av 10 ingrepp misslyckades, dödsfrekvens på sjukhus (1,0%), 30 dagar dödlighet 1,5 %).

Däremot är effekten av moderna optimala medicinska terapier hos patienter med tidigare CABG minst lika bra som hos patienter utan tidigare CABG. Dessutom är medicinsk behandling inte förknippad med procedurrelaterade komplikationer och kan potentiellt vara säkrare än invasiv behandling. Till skillnad från revaskulariseringsprövningar utesluts patienter med tidigare CABG vanligtvis inte från samtida läkemedelsprövningar (t. PLATO) och bevisen för sekundärförebyggande medicinska terapier hos patienter med tidigare CABG är rimligt robusta. I själva verket har vissa terapeutiska prövningar specifikt fokuserat på patienter efter CABG och har visat att statinbehandling dämpar transplantatsjukdomsprogression och förbättrar patientresultat. Hos ACS-patienter med tidigare CABG förbättras hälsoresultaten också genom behandling med moderna läkemedelsbehandlingar mot trombocyter. Nya evidensbaserade läkemedel fortsätter att dyka upp, inklusive mer potenta trombocythämmande läkemedel som ticagrelor och prasugrel och säkrare antikoagulantia som fondaparinux. Vår strategi är också baserad på användning av optimala anti-ischemiska terapier, inklusive nya läkemedel som ivabradin, som är kliniskt lämpligt.

PRAXIS OCH OSÄKERHETSFÖRESKRIFTER FÖR HANTERING AV CABG-PATIENTER MED AKUT ISKEMI: Eftersom de flesta patienter med tidigare CABG och en akut NSTE-ACS kommer att ha medelhög risk, kommer de flesta patienter att övervägas för invasiv behandling enligt riktlinjernas rekommendationer. Register indikerar att invasiv behandling endast förekommer hos ungefär hälften av dessa patienter i Storbritannien och utomlands, och revaskularisering sker endast hos ungefär hälften av dem som har angiografi. Faktum är att tidigare CABG-status är en oberoende prediktor mot invasiv behandling. Användning av evidensbaserade läkemedelsterapier, såsom acetylsalicylsyra, klopidogrel, ticagrelor är lägre hos ACS-patienter med tidigare CABG jämfört med patienter utan tidigare CABG, trots att kliniska prövningsresultat tyder på att dessa läkemedel förbättrar resultaten avsevärt hos patienter med tidigare CABG.

FRÅGOR KRING STUDIEN:

PATIENTPOPULATION: Studiepopulationen kommer att involvera patienter med en etablerad historia av kranskärlssjukdom som har haft tidigare CABG. Vanligtvis gör CABG-patienter som återinläggs på sjukhus med återkommande angina eller hjärtinfarkt minst ett år efter operationen (och vanligtvis 5-15 år efteråt). Därför är dessa patienter vanligtvis bekanta med sjukhusmiljön och kommer alltid att ha genomgått ett kranskärlsangiogram tidigare eftersom detta är ett krav innan CABG. Dessutom kommer många (t.ex. minst en fjärdedel) av dessa patienter att ha genomgått en angioplastik tidigare också. Vissa av dessa patienter kommer också att ha genomgått angiogram och angioplastik efter CABG.

FRÅGOR relaterade till AKUT KRONARSYNDROM: Vi kommer att rekrytera patienter med instabil angina eller ett akut koronarsyndrom (NSTE-ACS) utan ST-höjning. Dessa patienter har vanligtvis en historia av självbegränsande bröstsmärtor. Vanligtvis kontrolleras smärtan av initial medicinsk behandling och dessa patienter väntar rutinmässigt på sjukhusets kardiologiska avdelningar, ofta dagar i taget, för ett kranskärls-/transplantatangiogram på sjukhus. Ibland skjuts angiografin upp som en poliklinisk patient. Ibland återkommer angina i vila eller med minimal ansträngning (refraktär ischemi) och angiografi påskyndas. Hos de allra flesta patienter kommer det att finnas gott om tid (minst 4 timmar, vanligtvis > 24 timmar efter behov) för att diskutera patientinformationsbladet och få informerat samtycke.

HANTERINGSSTRATEGIER: Kliniska riktlinjer från NICE och European Society of Cardiology erkänner att det inte finns någon evidensbas för att instruktivt informera hanteringen av dessa patienter, varför patientens och läkarens preferenser vanligtvis informerar beslutsfattandet. I denna studie bör patienter som bjuds in att delta vara berättigade till båda behandlingsalternativen. I denna studie kommer typen av behandling i varje strategi (medicinsk eller invasiv) att vara enligt nuvarande praxis inom NHS och det kommer inte att finnas några ytterligare studieinterventioner. Vanliga vårddiagnostiska tester inklusive icke-invasiv stresstestning och CT-angiografi kan utföras på begäran av den behandlande läkaren, men dessa tester kan inte påverka behandlingsgruppens tilldelning av randomiserade patienter.

SJUKHUSTYP: En grupp sjukhus kommer att ingå som tillhandahåller olika former av kliniska tjänster. Stadens sjukhus i detta försök kommer att vara Western Infirmary och Glasgow Royal Infirmary. Distriktssjukhusen kommer att vara Royal Alexandra Hospital och Royal Blackburn Hospital. Ett av sjukhusen kommer att ha "på plats" mottagnings- och kateteriseringsanläggningar (Royal Blackburn Hospital) och de andra sjukhusen deltar i en regional vårdmodell med överföring för invasiv hantering till det regionala hjärt-thoraxcentret (Golden Jubilee National Hospital). Den vanliga kliniska remissvägen inom NHS kommer att användas i denna studie.

PILOTENS MÅL: att prospektivt samla information om screening, rekrytering, randomisering och initiala kliniska resultat. Förutom randomiseringen till antingen medicinsk eller invasiv behandling, kommer prövningen i huvudsak att vara observationsbaserad.

REKRYTERING: kommer att ske under rutinmässig klinisk vård och kommer att ledas av de behandlande läkare som är ansvariga för patienterna (istället för att ledas av ett forskarteam).

MÅL MED REGISTRET: att förstå egenskaperna hos NSTE-ACS-patienter med tidigare CABG som inte deltar i den randomiserade studien. Skälen till att inte delta kan bero på förekomsten av uteslutningsegenskaper, patientens preferenser eller läkarens preferenser. Denna information kommer att vara mycket viktig för att förstå genomförbarheten och även om vår studie kommer att registrera patienter som är representativa överlag. Således kommer vi att registrera information om registerpatienter med tidigare CABG som inte är randomiserade och följa upp dem på samma sätt som försökspatienterna (dvs. ärendeanteckning granskning, 1 års kontakt via telefon eller sjukhusbesök, elektronisk journalkoppling).

SPECIFIKA MÅL RELEVANTA FÖR UTFORMNING AV FRAMTIDA DEFINITIVT KLINISKT FÖRSÖKNING

PRIMÄRA MÅL:

1. För att avgöra om en strategi för invasiv behandling är mer effektiv hos symtomatiska patienter med tidigare CABG jämfört med patienter med optimal medicinsk terapi.
2. För att avgöra om optimal medicinsk behandling är förknippad med färre större komplikationer och därför kan vara säkrare än invasiv behandling,
3. För att prospektivt kvantifiera resursutnyttjandet i NHS med varje behandlingsstrategi, härleda skillnaden i de kvalitetsjusterade levnadsåren (QUALY) och därmed utvärdera jämförande kostnadseffektivitet.

SEKUNDÄRA MÅL:

1) Livskvalitet (EQ-50 vid baslinjen och 6 månader); 2) komponenter i det primära sammansatta resultatet; 3) Canadian Cardiovascular Society angina klass; 4) sekundärvårdskostnader.

FORSKNINGSHYPOTES:

Enande nollhypotes: Sammantaget antar vi att ett rutinmässigt invasivt tillvägagångssätt hos NSTE-ACS-patienter med tidigare CABG inte kommer att vara överlägset ett konservativt icke-invasivt tillvägagångssätt.

För den framtida slutgiltiga multicenterprövningen som vi hoppas kunna genomföra har vi antagit en pragmatisk prövningsdesign. En icke-inferioritetsprövning skulle kräva ett mycket stort antal patienter (och kanske inte är etiskt med tanke på den stora ekvivalensmarginalen), om ett rutinmässigt invasivt tillvägagångssätt visar sig inte vara överlägset ett konservativt icke-invasivt tillvägagångssätt och våra ekonomiska hypoteser för säkerhet och hälsa. visa sig korrekta så skulle försöksresultaten stödja en slutsats att en rutinmässig invasiv strategi inte bör antas i NHS.

Hypotes om aktiv effekt: Jämfört med ett rutinmässigt konservativt icke-invasivt tillvägagångssätt är ett invasivt tillvägagångssätt hos NSTE-ACS-patienter med tidigare CABG associerat med en lägre dödlighet av alla orsaker, återkommande myokardischemi eller hjärtsvikt.

Active Safety-hypotes: Jämfört med en invasiv metod, är en konservativ metod hos NSTE-ACS-patienter med tidigare CABG associerad med en lägre frekvens av biverkningar relaterade till säkerhet under index sjukhusvistelse.

Hälsoekonomisk hypotes: Ett konservativt tillvägagångssätt är förknippat med minskat resursutnyttjande jämfört med ett rutinmässigt invasivt tillvägagångssätt hos NSTE-ACS-patienter med tidigare CABG.

PRIMÄRA OCH SEKUNDÄRA BIVERKNINGAR definieras i försöksprotokollet.

DATAÖVERVAKNINGSKOMMITTÉ - Dataövervakning för säkerhet kommer att koordineras av sponsor- och försöksenheten (läkemedelsövervakning).

KLINISK HÄNDELSKOMMITTÉ - En kommitté för kliniska händelser som består av 3 kardiologer som är oberoende av forskargruppen och som är blinda för behandlingsgruppsuppdrag kommer att bedöma de primära och sekundära orsakerna till biverkningar. Fallgranskningarna kommer att stödjas med källdokumentation (t.ex. EKG, utskrivningsbrev, blodresultat), efter behov. Besluten om bedömning kommer att lämnas till sponsor- och kliniska prövningsenheten.