Manejo conservador no invasivo versus manejo invasivo de rutina en pacientes con cirugía de bypass de arteria coronaria con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (CABG-ACS)

Antecedentes: la cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) se realiza comúnmente en el NHS y en todo el mundo según la evidencia histórica del beneficio sobre la terapia médica y la evidencia más reciente del beneficio sobre la intervención coronaria percutánea (ICP). Según los datos de auditoría nacional de la Sociedad de Cirujanos Cardiotorácicos y la Sociedad Británica de Intervención Cardiovascular, se han realizado más de 1 millón de operaciones CABG en el Reino Unido, con 20 000 - 25 000 operaciones realizadas anualmente desde 1994. Aunque el número de operaciones CABG aisladas realizadas anualmente ha disminuido ligeramente (p. 17.822 en 2010), la CABG combinada con cirugía valvular ha aumentado. Dado que la tasa de supervivencia a los 5 años después de la CABG es de aproximadamente el 90 %, es probable que varios cientos de miles de pacientes con CABG previa sigan vivos en el Reino Unido. Sin embargo, la enfermedad del injerto venoso oclusivo afecta a alrededor del 10 % de los pacientes dentro de los 12 meses posteriores a la cirugía y afecta al menos a dos tercios de los pacientes a los 10 años. Además, la enfermedad en las arterias coronarias nativas también puede deteriorarse. En consecuencia, aunque la oclusión del injerto venoso puede ser inicialmente subclínica, la angina eventualmente recurre en la mayoría de los pacientes con revascularización repetida (casi siempre mediante PCI) requerida en casi dos tercios de los pacientes a los 12 años. Además, cuando se realiza PCI en estos pacientes, los resultados clínicos a largo plazo son malos debido a la reestenosis.

Dada la gran cantidad de sobrevivientes de CABG en el Reino Unido y las complejidades de su manejo clínico, su morbilidad y mortalidad cardíaca es un desafío cada vez mayor en los hospitales del NHS.

El dolor torácico es la razón más común de ingreso hospitalario en el Reino Unido y más de 1 de cada 10 ingresos hospitalarios con sospecha de infarto agudo de miocardio (IM) tienen antecedentes de CABG previa y pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (SCASEST) con CABG pasan más tiempo en el hospital que aquellos sin antecedentes de CABG. Según el Proyecto Nacional de Auditoría de Isquemia Miocárdica (MINAP), 47 162 pacientes fueron admitidos con SCASEST en Inglaterra y Gales durante 2009/2010, incluidos aproximadamente 5000 pacientes con CABG previa. La mediana de la tasa de mortalidad a los 30 días de todos los pacientes con SCASEST en el Reino Unido en 2009/2010 fue de aproximadamente el 7,5 % y los resultados clínicos en los pacientes con CABG son mucho peores que en los pacientes sin CABG previa. Sin embargo, dado que el estado de CABG anterior no es un predictor independiente de mortalidad, los determinantes pronósticos son multifactoriales y están fuertemente influenciados por la edad y la comorbilidad.

Hay una falta importante de evidencia para informar la toma de decisiones clínicas en pacientes con CABG sintomáticos hospitalizados con SCASEST. En primer lugar, la mayoría de los ensayos clínicos de estrategias de tratamiento en el SCA han excluido a los pacientes con CABG previa. Los ensayos clínicos pivotales que compararon específicamente el manejo invasivo versus conservador en síndromes coronarios inestables, incluidos Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) IIIb, Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease (FRISC) II, Treat Angina With Agrastat y Determine the Cost of Therapy With a La estrategia invasiva o conservadora (TACTICS)-TIMI 18 y el tratamiento de intervención aleatoria de la angina (RITA) 3 excluyeron a los pacientes con CABG previa, lo que significa que falta evidencia sobre qué estrategia de tratamiento es la más adecuada en este grupo de pacientes. En ausencia de datos de ensayos, las pautas para los médicos se basan en estudios observacionales, un análisis de subgrupos y la opinión de expertos (nivel de evidencia C). De acuerdo con la Directriz Clínica 94 del Instituto Nacional de Excelencia Clínica (NICE) del Reino Unido, "en ausencia de más investigaciones, la opinión consensuada de expertos es lo mejor que se puede lograr". Aunque los pacientes de CABG con isquemia aguda a menudo se tratan de forma invasiva, la angiografía normalmente no conduce a la revascularización. La PCI, o incluso repetir la CABG, es un desafío técnico, las complicaciones son comunes y los resultados a largo plazo son deficientes. Este es especialmente el caso de la repetición de PCI en injertos de vena. En general, el manejo invasivo de pacientes con CABG previa es técnicamente desafiante y los resultados de salud están influenciados por la efectividad del procedimiento y las complicaciones (seguridad). El éxito del procedimiento es más difícil de lograr debido a la enfermedad coronaria y del injerto nativa avanzada y la comorbilidad, lo que significa que el procedimiento es menos exitoso y los riesgos de complicaciones y eventos adversos (p. accidente cerebrovascular) son tres o cuatro veces superiores a la media. Dado que el injerto mamario interno casi siempre es permeable, rara vez se realiza una nueva cirugía porque la esternotomía puede dañar el injerto mamario (lo que puede ser una complicación potencialmente mortal) y las pautas actuales recomiendan PCI a menos que el injerto mamario esté ocluido.

La efectividad de un enfoque invasivo de rutina en la práctica clínica diaria, que es el enfoque de muchos médicos, se cuestiona porque los resultados agudos y a largo plazo son mucho peores que en pacientes sin CABG previa. La PCI en la rehacer CABG conlleva un riesgo cuatro veces mayor de muerte en comparación con el procedimiento índice y las complicaciones asociadas con la PCI incluyen sangrado, accidente cerebrovascular y nefropatía por medio de contraste. Rehacer CABG confiere un riesgo mucho mayor que la intervención coronaria percutánea (PCI). En general, el aumento de la edad y la comorbilidad son impulsores comunes y clave del resultado a largo plazo. Los resultados después de PCI en injertos de vena o enfermedad de vasos nativos son malos. Por ejemplo, en Gales, de 161 pacientes que se sometieron a una PCI después de una CABG, se produjeron eventos cardíacos adversos en el 14 % de ellos a los 13 meses (principalmente relacionados con la repetición de la PCI (12 %). En el Reino Unido en general, de 33.652 ICP realizadas en 1999/2000, 907 (2,7%) se realizaron en pacientes con CABG previa. Solo 1 de cada 10 procedimientos se informó como exitoso y el 1,3 % y el 1,0 % de los pacientes experimentaron un infarto de miocardio o muerte en el hospital. Diez años después (2009/2010), el 8,4 % de todos los pacientes que se sometieron a PCI tenían antecedentes de CABG previa y los resultados relacionados con el procedimiento permanecieron decepcionantemente similares (1 de cada 10 procedimientos fallidos, tasa de mortalidad hospitalaria (1,0 %), tasa de mortalidad hospitalaria a los 30 días). mortalidad 1,5%).

Por el contrario, la eficacia de las terapias médicas óptimas contemporáneas en pacientes con CABG previa es al menos tan buena como en pacientes sin CABG previa. Además, la terapia médica no está asociada con complicaciones relacionadas con el procedimiento y puede ser potencialmente más segura que el manejo invasivo. A diferencia de los ensayos de revascularización, los pacientes con CABG anterior generalmente no se excluyen de los ensayos de medicamentos contemporáneos (p. PLATO) y la evidencia de las terapias médicas de prevención secundaria en pacientes con CABG previa es razonablemente sólida. De hecho, algunos ensayos terapéuticos se han centrado específicamente en pacientes post-CABG y han demostrado que la terapia con estatinas atenúa la progresión de la enfermedad del injerto y mejora los resultados de los pacientes. En los pacientes con ACS con CABG anterior, los resultados de salud también mejoran con el tratamiento con terapias farmacológicas antiplaquetarias contemporáneas. Siguen surgiendo nuevos medicamentos basados ​​en la evidencia, incluidos fármacos antiplaquetarios más potentes, como el ticagrelor y el prasugrel, y anticoagulantes más seguros, como el fondaparinux. Nuestra estrategia también se basa en el uso de terapias antiisquémicas óptimas, incluidos fármacos novedosos como la ivabradina, según corresponda desde el punto de vista clínico.

PRÁCTICAS E INCERTIDUMBRES ASOCIADAS CON EL MANEJO DE PACIENTES DE CABG CON ISQUEMIA AGUDA: dado que la mayoría de los pacientes con CABG anterior y un SCASEST agudo tendrán un riesgo intermedio-alto, la mayoría de los pacientes serán considerados para un manejo invasivo de acuerdo con las recomendaciones de las guías. Los registros indican que el manejo invasivo solo ocurre en aproximadamente la mitad de estos pacientes en el Reino Unido y en el extranjero, y la revascularización solo ocurre en aproximadamente la mitad de los que se someten a una angiografía. De hecho, el estado previo de CABG es un predictor independiente contra el manejo invasivo. El uso de terapias farmacológicas basadas en la evidencia, como aspirina, clopidogrel, ticagrelor, es menor en pacientes con SCA con CABG previa en comparación con pacientes sin CABG previa, a pesar de que los resultados de los ensayos clínicos sugieren que estos medicamentos mejoran sustancialmente los resultados en pacientes con CABG previa.

CUESTIONES ALREDEDOR DEL ESTUDIO:

POBLACIÓN DE PACIENTES: La población de estudio incluirá pacientes con antecedentes establecidos de enfermedad coronaria que se hayan sometido a CABG anteriormente. Por lo general, los pacientes de CABG que son readmitidos en el hospital con angina recurrente o infarto de miocardio lo hacen al menos un año después de la operación (y generalmente de 5 a 15 años después). Por lo tanto, estos pacientes suelen estar familiarizados con el entorno hospitalario y siempre habrán tenido un angiograma coronario en el pasado, ya que este es un requisito antes de la CABG. Además, muchos (por ejemplo, al menos una cuarta parte) de estos pacientes también se habrán sometido a una angioplastia en el pasado. Algunos de estos pacientes también habrán tenido angiogramas y procedimientos de angioplastia después de la CABG.

CUESTIONES RELACIONADAS CON EL SÍNDROME CORONARIO AGUDO: reclutaremos pacientes con angina inestable o síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (SCASEST). Estos pacientes suelen tener antecedentes de dolor torácico autolimitado. Por lo general, el dolor se controla con la terapia médica inicial y estos pacientes esperan rutinariamente en las salas de cardiología del hospital a menudo días seguidos para un angiograma coronario/de injerto para pacientes hospitalizados. A veces la angiografía se difiere como un paciente ambulatorio. Ocasionalmente, la angina recurre en reposo o con un esfuerzo mínimo (isquemia refractaria) y se acelera la angiografía. En la gran mayoría de los pacientes, habrá tiempo suficiente (mínimo 4 h, generalmente > 24 h según corresponda) para analizar la Hoja de información del paciente y obtener el consentimiento informado.

ESTRATEGIAS DE MANEJO: Las pautas clínicas de NICE y la Sociedad Europea de Cardiología reconocen que no existe una base de evidencia para informar de manera instructiva el manejo de estos pacientes, por lo que las preferencias del paciente y del médico generalmente informan la toma de decisiones. En este ensayo, los pacientes invitados a participar deben ser elegibles para cualquiera de las opciones de tratamiento. En este ensayo, el tipo de tratamiento en cada estrategia (médica o invasiva) será según la práctica actual en el NHS y no habrá intervenciones de estudio adicionales. Las pruebas de diagnóstico de atención habitual, incluidas las pruebas de estrés no invasivas y la angiografía por TC, se pueden realizar si el médico tratante lo solicita, pero estas pruebas no pueden influir en la asignación de grupos de tratamiento de pacientes aleatorizados.

TIPO DE HOSPITAL: Se incluirá un grupo de hospitales que brindan diferentes formas de servicios clínicos. Los hospitales de la ciudad en este ensayo serán Western Infirmary y Glasgow Royal Infirmary. Los hospitales del Distrito serán el Royal Alexandra Hospital y el Royal Blackburn Hospital. Uno de los hospitales tendrá instalaciones de admisión y cateterismo 'en el lugar' (el Royal Blackburn Hospital) y los otros hospitales participarán en un modelo regional de atención con transferencia para el manejo invasivo al centro cardiotorácico regional (el Golden Jubilee National Hospital). En este ensayo se utilizará la vía de derivación clínica estándar en el NHS.

OBJETIVO DEL PILOTO: recopilar prospectivamente información sobre la detección, el reclutamiento, la aleatorización y los resultados clínicos iniciales. Aparte de la aleatorización a tratamiento médico o invasivo, el ensayo será esencialmente observacional.

RECLUTAMIENTO: se llevará a cabo durante la atención clínica de rutina y estará dirigido por los médicos asistentes que son responsables de los pacientes (en lugar de estar dirigido por un equipo de investigación).

OBJETIVO DEL REGISTRO: conocer las características de los pacientes con SCASEST con CABG previa que no participan en el ensayo aleatorizado. Las razones para no participar pueden deberse a la presencia de características de exclusión, preferencia del paciente o preferencia del médico. Esta información será muy importante para comprender la viabilidad y también si nuestro ensayo incluirá o no pacientes que sean representativos en general. Por lo tanto, registraremos la información sobre los pacientes del registro con CABG anterior que no son aleatorizados y les daremos seguimiento de la misma manera que a los pacientes del ensayo (es decir, revisión de nota de caso, contacto de 1 año por teléfono o visita al hospital, vinculación de registro electrónico).

OBJETIVOS ESPECÍFICOS RELEVANTES PARA EL DISEÑO DE FUTUROS ENSAYOS CLÍNICOS DEFINITIVOS

OBJETIVOS PRIMARIOS:

1. Determinar si una estrategia de tratamiento invasivo es o no más eficaz en pacientes sintomáticos con CABG anterior en comparación con pacientes con tratamiento médico óptimo.
2. Para determinar si la terapia médica óptima se asocia con menos complicaciones importantes y, por lo tanto, podría ser más segura que el tratamiento invasivo,
3. Para cuantificar prospectivamente la utilización de recursos en el NHS con cada estrategia de tratamiento, obtenga la diferencia en los años de vida ajustados por calidad (QUALY) y, por lo tanto, evalúe la rentabilidad comparativa.

OBJETIVOS SECUNDARIOS:

1) Calidad de vida (EQ-50 al inicio ya los 6 meses); 2) componentes del resultado compuesto primario; 3) clase de angina de la Sociedad Cardiovascular Canadiense; 4) costos de atención secundaria.

HIPÓTESIS DE LA INVESTIGACIÓN:

Unificación de la hipótesis nula: en general, planteamos la hipótesis de que un abordaje invasivo de rutina en pacientes con SCASEST con CABG previa no será superior a un abordaje conservador no invasivo.

Para el futuro ensayo multicéntrico definitivo que esperamos realizar, hemos adoptado un diseño de ensayo pragmático. Un ensayo de no inferioridad requeriría una gran cantidad de pacientes (y puede no ser ético dado el gran margen de equivalencia), si un enfoque invasivo de rutina demuestra no ser superior a un enfoque no invasivo conservador y nuestras hipótesis económicas de seguridad y salud prueban ser correctos, entonces los resultados del ensayo respaldarían la conclusión de que no se debe adoptar un enfoque invasivo de rutina en el NHS.

Hipótesis de eficacia activa: en comparación con un enfoque no invasivo conservador de rutina, un enfoque invasivo en pacientes con SCASEST con CABG previa se asocia con una tasa más baja de mortalidad por todas las causas, isquemia miocárdica recurrente o insuficiencia cardíaca.

Hipótesis de seguridad activa: en comparación con un abordaje invasivo, un abordaje conservador en pacientes con SCASEST con CABG previa se asocia con una menor tasa de eventos adversos relacionados con la seguridad durante la hospitalización índice.

Hipótesis de la economía de la salud: un enfoque conservador se asocia con una utilización de recursos reducida en comparación con un enfoque invasivo de rutina en pacientes con SCASEST con CABG previa.

Los EVENTOS ADVERSOS PRIMARIOS Y SECUNDARIOS se definen en el Protocolo del ensayo.

COMITÉ DE MONITOREO DE DATOS - El monitoreo de datos para seguridad será coordinado por el Patrocinador y la Unidad de Ensayos (Farmacovigilancia).

COMITÉ DE EVENTOS CLÍNICOS: un comité de eventos clínicos que incluye 3 cardiólogos independientes del equipo de investigación y ciegos a la asignación del grupo de tratamiento decidirá sobre las causas primarias y secundarias de los eventos adversos. Las revisiones de casos estarán respaldadas con documentación de origen (p. ECG, carta de alta, resultados de sangre), según corresponda. Las decisiones de adjudicación se proporcionarán al Patrocinador y la Unidad de Ensayos Clínicos.