Konzervativní neinvazivní versus rutinní invazivní léčba u pacientů s bypassem koronárních tepen s akutním koronárním syndromem bez elevace ST (CABG-ACS)

Východiska: Chirurgie bypassu koronární artérie (CABG) se běžně provádí v NHS a na celém světě na základě historických důkazů o přínosu oproti lékařské terapii a novějších důkazů o přínosu oproti perkutánní koronární intervenci (PCI). Podle údajů z národního auditu Společnosti kardiothorakálních chirurgů a Britské společnosti pro kardiovaskulární intervenci bylo ve Spojeném království provedeno více než 1 milion operací CABG, přičemž od roku 1994 bylo ročně provedeno 20 000 až 25 000 operací. Přestože počet izolovaných operací CABG prováděných ročně mírně poklesl (např. 17 822 v roce 2010), CABG v kombinaci s chlopenní chirurgií se zvýšil. Vzhledem k tomu, že míra přežití po 5 letech po CABG je přibližně 90 %, je ve Spojeném království pravděpodobně naživu několik set tisíc pacientů s předchozím CABG. Onemocnění okluzivního žilního štěpu však postihne přibližně 10 % pacientů do 12 měsíců po operaci a do 10 let postihne nejméně dvě třetiny pacientů. Kromě toho se může zhoršit onemocnění v nativních koronárních tepnách. V důsledku toho, i když uzávěr žilního štěpu může být zpočátku subklinický, angina se nakonec u většiny pacientů vrátí s opakovanou revaskularizací (téměř vždy pomocí PCI) požadovanou u téměř dvou třetin pacientů do 12 let. Kromě toho, když se u těchto pacientů provádí PCI, klinické výsledky z dlouhodobého hlediska jsou špatné kvůli restenóze.

Vzhledem k velkému počtu přeživších CABG ve Spojeném království a složitosti jejich klinického řízení je jejich srdeční morbidita a mortalita v nemocnicích NHS stále větší výzvou.

Bolest na hrudi je nejčastějším důvodem pro přijetí do nemocnice ve Spojeném království a více než 1 z 10 hospitalizací s podezřením na akutní infarkt myokardu (MI) má v anamnéze předchozí pacienty s CABG a akutním koronárním syndromem bez ST elevace (NSTE-ACS) s předchozím CABG tráví v nemocnici více času než lidé bez anamnézy CABG. Podle Národního auditního projektu myokardiální ischémie (MINAP) bylo v Anglii a Walesu v letech 2009/2010 přijato 47 162 pacientů s NSTE-ACS, včetně přibližně 5 000 pacientů s předchozím CABG. Střední 30denní úmrtnost všech pacientů s NSTE-AKS ve Spojeném království v roce 2009/2010 byla přibližně 7,5 % a klinické výsledky u pacientů s CABG jsou mnohem horší než u pacientů bez předchozího CABG. Protože však předchozí stav CABG není nezávislým prediktorem mortality, jsou prognostické determinanty multifaktoriální a silně ovlivněné věkem a komorbiditou.

U symptomatických pacientů s CABG hospitalizovaných s NSTE-AKS je důležitý nedostatek důkazů pro informování klinického rozhodování. Za prvé, většina klinických studií léčebných strategií u AKS vyloučila pacienty s předchozím CABG. Klíčové klinické studie, které specificky srovnávaly invazivní versus konzervativní léčbu u nestabilních koronárních syndromů, včetně trombolýzy u infarktu myokardu (TIMI) IIIb, Fragmin během nestability u onemocnění koronárních tepen (FRISC) II, léčba anginy Aggrastatem a stanovení nákladů na terapii Invazivní nebo konzervativní strategie (TACTICS)-TIMI 18 a Randomizovaná intervenční léčba anginy (RITA) 3 vyloučily pacienty s předchozí CABG, což znamená, že chybí důkazy o tom, která léčebná strategie je pro tuto skupinu pacientů nejvhodnější. Při absenci údajů ze studií jsou pokyny pro klinické lékaře založeny na observačních studiích, analýze podskupin a názoru odborníků (úroveň důkazu C). Podle klinického pokynu 94 Národního institutu klinické excelence (NICE) Spojeného království „při absenci dalšího výzkumu je konsensuální názor odborníků tím nejlepším, čeho lze dosáhnout.“ Přestože pacienti s CABG s akutní ischemií jsou často léčeni invazivně, angiografie běžně nevede k revaskularizaci. PCI nebo dokonce opakování CABG je technicky náročné, komplikace jsou běžné a dlouhodobé výsledky jsou špatné. To platí zejména pro opakované PCI v žilních štěpech. Celkově je invazivní léčba pacientů s předchozí CABG technicky náročná a zdravotní výsledky jsou ovlivněny efektivitou postupu a komplikacemi (bezpečností). Procedurálního úspěchu je obtížnější dosáhnout kvůli pokročilému nativnímu onemocnění koronárních tepen a štěpů a komorbiditě, což znamená, že postup je méně často úspěšný a existuje riziko komplikací a nežádoucích účinků (např. zdvih) jsou třikrát až čtyřikrát vyšší než průměr. Vzhledem k tomu, že vnitřní prsní štěp je téměř vždy průchodný, redooperace se provádí jen zřídka, protože sternotomie může poškodit prsní štěp (což může být život ohrožující komplikace) a současné směrnice doporučují PCI, pokud nedojde k okluzi štěpu mammy.

Efektivita rutinního invazivního přístupu v každodenní klinické praxi, což je přístup mnoha lékařů, je zpochybňována, protože akutní a dlouhodobé výsledky jsou mnohem horší než u pacientů bez předchozí CABG. PCI in redo CABG přináší čtyřnásobně vyšší riziko úmrtí ve srovnání s indexovým postupem a komplikace spojené s PCI zahrnují krvácení, mrtvici a kontrastní nefropatii. Redo CABG přináší mnohem vyšší riziko než perkutánní koronární intervence (PCI). Obecně platí, že zvýšený věk a komorbidita jsou běžné a klíčové faktory dlouhodobého výsledku. Výsledky po PCI v žilních štěpech nebo nativním onemocnění cév jsou špatné. Například ve Walesu ze 161 pacientů, kteří měli PCI po CABG, se do 13 měsíců vyskytly nežádoucí srdeční příhody u 14 % z nich (hlavně související s opakovanou PCI (12 %)). Celkově ve Spojeném království bylo z 33 652 PCI provedených v letech 1999/2000 provedeno 907 (2,7 %) u pacientů s předchozí CABG. Pouze 1 z 10 postupů byl hlášen jako úspěšný a 1,3 % a 1,0 % pacientů prodělalo v nemocnici IM nebo smrt. Po deseti letech (2009/2010) mělo 8,4 % všech pacientů podstupujících PCI v anamnéze předchozí CABG a výsledky související s výkonem zůstaly neuspokojivě podobné (1 z 10 postupů neúspěšných, úmrtnost v nemocnici (1,0 %), 30denní úmrtnost 1,5 %).

Naproti tomu účinnost současných optimálních léčebných terapií u pacientů s předchozí CABG je přinejmenším stejně dobrá jako u pacientů bez předchozí CABG. Medikamentózní terapie navíc není spojena s komplikacemi souvisejícími s výkonem a potenciálně může být bezpečnější než invazivní léčba. Na rozdíl od revaskularizačních studií nejsou pacienti s předchozím CABG obvykle vyloučeni ze současných studií léků (např. PLATO) a důkazy pro sekundární preventivní lékařské terapie u pacientů s předchozí CABG jsou přiměřeně robustní. Ve skutečnosti se některé terapeutické studie specificky zaměřily na pacienty po CABG a ukázaly, že léčba statiny zmírňuje progresi onemocnění štěpu a zlepšuje výsledky pacientů. U pacientů s AKS s předchozím CABG jsou zdravotní výsledky také zlepšeny léčbou současnými protidestičkovými léky. Stále se objevují nové léky založené na důkazech, včetně účinnějších protidestičkových léků, jako je tikagrelor a prasugrel, a bezpečnějších antikoagulancií, jako je fondaparinux. Naše strategie je také založena na použití optimálních antiischemických terapií, včetně nových léků, jako je ivabradin, pokud je to klinicky vhodné.

POSTUPY A NEJISTOTY SPOJENÉ S LÉČENÍM PACIENTŮ CABG S AKUTNÍ ISCHÉMIÍ: Protože většina pacientů s předchozím CABG a akutním NSTE-AKS bude mít středně vysoké riziko, bude u většiny pacientů zvažována invazivní léčba podle doporučení pokynů. Registry naznačují, že k invazivní léčbě dochází pouze u přibližně poloviny těchto pacientů ve Spojeném království a v zahraničí a revaskularizace se vyskytuje pouze u přibližně poloviny pacientů s angiografií. Ve skutečnosti je předchozí stav CABG nezávislým prediktorem proti invazivní léčbě. Použití lékových terapií založených na důkazech, jako je aspirin, klopidogrel, tikagrelor, je u pacientů s AKS s předchozím CABG nižší než u pacientů bez předchozího CABG, přestože výsledky klinických studií naznačují, že tyto léky podstatně zlepšují výsledky u pacientů s předchozím CABG.

PROBLÉMY TÝKAJÍCÍ SE STUDIE:

POPULACE PACIENTŮ: Populace studie bude zahrnovat pacienty s prokázanou anamnézou ischemické choroby srdeční, kteří měli předchozí CABG. Pacienti s CABG, kteří jsou znovu přijati do nemocnice s recidivující anginou pectoris nebo infarktem myokardu, tak činí obvykle nejméně jeden rok po operaci (a obvykle 5–15 let poté). Tito pacienti jsou proto obvykle obeznámeni s nemocničním prostředím a v minulosti vždy podstoupili koronární angiogram, protože to je požadavek před CABG. Navíc mnoho (např. alespoň jedna čtvrtina) těchto pacientů mělo v minulosti také angioplastiku. Někteří z těchto pacientů budou mít po CABG také angiogramy a angioplastiku.

PROBLÉMY TÝKAJÍCÍ SE AKUTNÍHO KORONÁRNÍHO SYNDROMU: Přijmeme pacienty s nestabilní anginou pectoris nebo akutním koronárním syndromem bez elevace ST (NSTE-ACS). Tito pacienti mají obvykle v anamnéze samoomezující bolest na hrudi. Obvykle je bolest kontrolována počáteční léčebnou terapií a tito pacienti běžně čekají na nemocničních kardiologických odděleních často dny po dni na hospitalizaci koronárního/štěpového angiogramu. Někdy je angiografie odložena jako ambulantní pacient. Občas se angina v klidu nebo při minimální námaze opakuje (refrakterní ischémie) a angiografie je urychlená. U velké většiny pacientů bude dostatek času (minimálně 4 hodiny, podle potřeby obvykle > 24 hodin) na projednání informačního listu pacienta a získání informovaného souhlasu.

STRATEGIE MANAGEMENTU: Klinické pokyny od NICE a Evropské kardiologické společnosti uznávají, že neexistuje žádná důkazní základna, která by instruktivně informovala management těchto pacientů, a proto preference pacienta a lékaře obvykle ovlivňují rozhodování. V této studii by pacienti, kteří byli pozváni k účasti, měli mít nárok na kteroukoli možnost léčby. V této studii bude typ léčby v každé strategii (lékařské nebo invazivní) odpovídat současné praxi v NHS a nebudou probíhat žádné další studijní intervence. Na žádost ošetřujícího lékaře lze provést obvyklé diagnostické testy včetně neinvazivního zátěžového testování a CT angiografie, ale tyto testy nemohou ovlivnit zařazení do léčebné skupiny randomizovaných pacientů.

TYP NEMOCNICE: Bude zahrnuta skupina nemocnic, které poskytují různé formy klinických služeb. Městskými nemocnicemi v tomto testu budou Western Infirmary a Glasgow Royal Infirmary. Okresními nemocnicemi budou Royal Alexandra Hospital a Royal Blackburn Hospital. Jedna z nemocnic bude mít „místní“ přijímací a katetrizační zařízení (Royal Blackburn Hospital) a ostatní nemocnice se podílejí na regionálním modelu péče s převedením pro invazivní management do regionálního kardiotorakálního centra (Golden Jubilee National Hospital). V této studii bude použita standardní cesta klinického doporučení v NHS.

CÍL PILota: prospektivně shromáždit informace o screeningu, náboru, randomizaci a počátečních klinických výsledcích. Kromě randomizace na lékařskou nebo invazivní léčbu bude studie v podstatě observační.

NÁBOR: bude probíhat během běžné klinické péče a bude veden ošetřujícími lékaři, kteří jsou odpovědní za pacienty (spíše než aby je vedl výzkumný tým).

CÍL REGISTRU: porozumět charakteristikám pacientů s NSTE-AKS s předchozím CABG, kteří se neúčastní randomizované studie. Důvody neúčasti mohou být způsobeny přítomností vylučovacích charakteristik, preferencí pacienta nebo preference lékaře. Tyto informace budou velmi důležité pro pochopení proveditelnosti a také toho, zda naše studie zařadí pacienty, kteří jsou celkově reprezentativní. Budeme tedy zaznamenávat informace o pacientech v registru s předchozím CABG, kteří nejsou randomizováni, a budeme je sledovat stejným způsobem jako pacienty ve studii (tj. revize kazuistiky, 1roční kontakt telefonicky nebo návštěvou nemocnice, propojení elektronických záznamů).

KONKRÉTNÍ CÍLE RELEVANTNÍ PRO NÁVRH BUDOUCÍHO DEFINITIVNÍHO KLINICKÉHO ZKOUŠENÍ

PRIMÁRNÍ CÍLE:

1. Zjistit, zda je či není strategie invazivní léčby účinnější u symptomatických pacientů s předchozí CABG ve srovnání s pacienty s optimální léčbou.
2. Chcete-li zjistit, zda je optimální léčebná terapie spojena s menším počtem závažných komplikací, a může být tedy bezpečnější než invazivní léčba,
3. Chcete-li prospektivně kvantifikovat využití zdrojů v NHS s každou léčebnou strategií, odvoďte rozdíl v letech života upravených podle kvality (QUALY) a vyhodnoťte tak komparativní nákladovou efektivitu.

DRUHÉ CÍLE:

1) Kvalita života (EQ-50 na začátku a 6 měsíců); 2) složky primárního složeného výsledku; 3) třída anginy Canadian Cardiovascular Society; 4) náklady na sekundární péči.

VÝZKUMNÁ HYPOTÉZA:

Sjednocující nulová hypotéza: Celkově předpokládáme, že rutinní invazivní přístup u pacientů s NSTE-AKS s předchozím CABG nebude lepší než konzervativní neinvazivní přístup.

Pro budoucí multicentrickou definitivní zkoušku, kterou doufáme uskutečnit, jsme přijali pragmatický design zkoušky. Neinferiorní studie by vyžadovala velmi velký počet pacientů (a nemusí být etická vzhledem k velkému rozpětí ekvivalence), pokud se ukáže, že rutinní invazivní přístup není lepší než konzervativní neinvazivní přístup a naše ekonomické hypotézy o bezpečnosti a zdraví se ukážou jako správné, pak by výsledky studie podpořily závěr, že v NHS by neměl být přijat rutinní invazivní přístup.

Hypotéza aktivní účinnosti: Ve srovnání s rutinním konzervativním neinvazivním přístupem je invazivní přístup u pacientů s NSTE-ACS s předchozím CABG spojen s nižší mírou mortality ze všech příčin, recidivující ischemie myokardu nebo srdečního selhání.

Hypotéza aktivní bezpečnosti: Ve srovnání s invazivním přístupem je konzervativní přístup u pacientů s NSTE-AKS s předchozí CABG spojen s nižší mírou nežádoucích příhod souvisejících s bezpečností během indexové hospitalizace.

Hypotéza zdravotní ekonomiky: Konzervativní přístup je spojen se sníženým využitím zdrojů ve srovnání s rutinním invazivním přístupem u pacientů s NSTE-AKS s předchozím CABG.

PRIMÁRNÍ A SEKUNDÁRNÍ NEŽÁDOUCÍ UDÁLOSTI jsou definovány ve zkušebním protokolu.

VÝBOR PRO MONITOROVÁNÍ ÚDAJŮ – Monitorování bezpečnosti dat bude koordinovat Oddělení pro sponzory a zkoušky (Pharmakovigilance).

VÝBOR PRO KLINICKÉ UDÁLOSTI – Výbor pro klinické události zahrnující 3 kardiology, kteří jsou nezávislí na výzkumném týmu a jsou slepí vůči přidělení léčebných skupin, bude rozhodovat o primárních a sekundárních příčinách nežádoucích příhod. Přehledy případů budou podpořeny zdrojovou dokumentací (např. EKG, propouštěcí dopis, výsledky krve), podle potřeby. Rozhodnutí o posouzení budou poskytnuta oddělení sponzorů a klinických studií.