Zachowawcze nieinwazyjne a rutynowe postępowanie inwazyjne w operacji pomostowania aortalno-wieńcowego Pacjenci z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (CABG-ACS)

Tło: Operacja pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) jest powszechnie wykonywana w NHS i na całym świecie w oparciu o historyczne dowody korzyści w porównaniu z leczeniem farmakologicznym i nowsze dowody korzyści w porównaniu z przezskórną interwencją wieńcową (PCI). Według danych z audytu krajowego Towarzystwa Chirurgów Kardiochirurgii i Brytyjskiego Towarzystwa Interwencji Sercowo-Naczyniowej w Wielkiej Brytanii przeprowadzono ponad 1 milion operacji CABG, przy czym od 1994 roku wykonuje się od 20 000 do 25 000 operacji rocznie. Chociaż liczba izolowanych operacji CABG wykonywanych w ciągu roku nieznacznie spadła (m.in. 17 822 w 2010 r.), wzrosła liczba CABG w połączeniu z operacją zastawek. Ponieważ 5-letni wskaźnik przeżycia po CABG wynosi około 90%, w Wielkiej Brytanii prawdopodobnie żyje kilkaset tysięcy pacjentów po wcześniejszym CABG. Jednak choroba przeszczepu żyły okluzyjnej dotyka około 10% pacjentów w ciągu 12 miesięcy od operacji i dotyka co najmniej dwie trzecie pacjentów w ciągu 10 lat. Ponadto choroba w natywnych tętnicach wieńcowych może również ulec pogorszeniu. W konsekwencji, nawet jeśli okluzja przeszczepu żylnego może początkowo być subkliniczna, dławica piersiowa w końcu nawraca u większości pacjentów, a ponowna rewaskularyzacja (prawie zawsze przez PCI) jest wymagana u prawie dwóch trzecich pacjentów w ciągu 12 lat. Ponadto, gdy u tych pacjentów wykonuje się PCI, długoterminowe wyniki kliniczne są złe z powodu restenozy.

Biorąc pod uwagę dużą liczbę osób, które przeżyły CABG w Wielkiej Brytanii, oraz złożoność ich postępowania klinicznego, zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowych stanowią coraz większe wyzwanie w szpitalach NHS.

Ból w klatce piersiowej jest najczęstszą przyczyną hospitalizacji w Wielkiej Brytanii, a ponad 1 na 10 przyjęć do szpitala z podejrzeniem ostrego zawału mięśnia sercowego (MI) ma przebyty CABG i pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (NSTE-ACS) z wcześniejszą CABG spędzają więcej czasu w szpitalu niż osoby bez historii CABG. Według projektu Myocardial Ischemia National Audit Project (MINAP) w Anglii i Walii w latach 2009/2010 przyjęto 47 162 pacjentów z NSTE-ACS, w tym około 5000 pacjentów po wcześniejszym CABG. Mediana 30-dniowej śmiertelności wszystkich pacjentów z NSTE-ACS w Wielkiej Brytanii w latach 2009/2010 wynosiła około 7,5%, a wyniki kliniczne u pacjentów po CABG są znacznie gorsze niż u pacjentów bez wcześniejszego CABG. Jednakże, ponieważ wcześniejszy status CABG nie jest niezależnym predyktorem śmiertelności, determinanty prognostyczne są wieloczynnikowe i silnie zależą od wieku i chorób współistniejących.

Istnieje istotny brak dowodów, które mogłyby pomóc w podejmowaniu decyzji klinicznych u objawowych pacjentów po CABG hospitalizowanych z powodu NSTE-ACS. Po pierwsze, z większości badań klinicznych dotyczących strategii leczenia ACS wykluczono pacjentów po wcześniejszym CABG. Kluczowe badania kliniczne, w których porównano leczenie inwazyjne i zachowawcze w niestabilnych zespołach wieńcowych, w tym leczenie trombolityczne w zawale mięśnia sercowego (TIMI) IIIb, Fragmin podczas niestabilności w chorobie wieńcowej (FRISC) II, leczenie dusznicy bolesnej za pomocą preparatu Aggrastat i określenie kosztów leczenia za pomocą Strategia inwazyjna lub zachowawcza (TACTICS) — TIMI 18 oraz randomizowane leczenie interwencyjne dławicy piersiowej (RITA) 3 wykluczyły pacjentów po wcześniejszym CABG, co oznacza, że ​​brakuje dowodów na to, która strategia leczenia jest najbardziej odpowiednia w tej grupie pacjentów. Wobec braku danych z badań wytyczne dla klinicystów opierają się na badaniach obserwacyjnych, analizie podgrup i opinii ekspertów (poziom wiarygodności C). Zgodnie z wytycznymi klinicznymi National Institute of Clinical Excellence (NICE) 94 „w przypadku braku dalszych badań, konsensus opinii ekspertów jest najlepszym, co można osiągnąć”. Chociaż pacjenci po CABG z ostrym niedokrwieniem są często leczeni inwazyjnie, angiografia zwykle nie prowadzi do rewaskularyzacji. PCI, a nawet powtórzenie CABG, jest technicznie trudne, powikłania są częste, a długoterminowe wyniki są słabe. Dotyczy to zwłaszcza powtórnej PCI w przeszczepach żył. Ogólnie rzecz biorąc, inwazyjne leczenie pacjentów po wcześniejszym CABG jest technicznie trudne, a na wyniki zdrowotne wpływa skuteczność zabiegu i powikłania (bezpieczeństwo). Sukces zabiegu jest trudniejszy do osiągnięcia ze względu na zaawansowaną natywną chorobę wieńcową i przeszczep, a także choroby współistniejące, co oznacza, że ​​zabieg rzadziej kończy się sukcesem oraz ryzyko powikłań i zdarzeń niepożądanych (np. udar mózgu) są trzy-czterokrotnie wyższe niż średnia. Ponieważ wewnętrzny przeszczep piersi jest prawie zawsze drożny, powtórne operacje są rzadko wykonywane, ponieważ sternotomia może uszkodzić przeszczep piersi (co może być powikłaniem zagrażającym życiu), a obecne wytyczne zalecają PCI, chyba że przeszczep piersi jest niedrożny.

Skuteczność rutynowej metody inwazyjnej w codziennej praktyce klinicznej, którą stosuje wielu klinicystów, jest poddawana w wątpliwość, ponieważ krótkoterminowe i odległe wyniki leczenia są znacznie gorsze niż u pacjentów bez wcześniejszego CABG. PCI w powtórnym CABG wiąże się z czterokrotnie większym ryzykiem zgonu w porównaniu z procedurą wskaźnikową, a powikłania związane z PCI obejmują krwawienie, udar mózgu i nefropatię kontrastową. Ponowne wykonanie CABG wiąże się ze znacznie większym ryzykiem niż przezskórna interwencja wieńcowa (PCI). Ogólnie rzecz biorąc, zaawansowany wiek i współzachorowalność są powszechnymi i kluczowymi czynnikami wpływającymi na długoterminowe wyniki. Wyniki po PCI w przeszczepach żył lub natywnych chorobach naczyń są słabe. Na przykład w Walii, spośród 161 pacjentów, u których wykonano PCI po CABG, niepożądane zdarzenia sercowe wystąpiły u 14% z nich w ciągu 13 miesięcy (głównie związane z powtórną PCI (12%). W Wielkiej Brytanii spośród 33 652 zabiegów PCI przeprowadzonych w latach 1999/2000 907 (2,7%) wykonano u pacjentów po wcześniejszym CABG. Tylko 1 na 10 zabiegów uznano za udane, a 1,3% i 1,0% pacjentów doświadczyło wewnątrzszpitalnego zawału mięśnia sercowego lub zgonu. Dziesięć lat później (2009/2010) 8,4% wszystkich pacjentów poddawanych PCI miało wcześniej przebyty CABG, a wyniki związane z zabiegiem pozostały rozczarowująco podobne (1 na 10 zabiegów zakończonych niepowodzeniem, śmiertelność wewnątrzszpitalna (1,0%), 30-dniowa śmiertelność 1,5%).

Natomiast skuteczność współczesnych optymalnych terapii zachowawczych u pacjentów po wcześniejszym CABG jest co najmniej tak dobra, jak u pacjentów bez wcześniejszego CABG. Ponadto terapia zachowawcza nie wiąże się z powikłaniami związanymi z zabiegiem i potencjalnie może być bezpieczniejsza niż leczenie inwazyjne. W przeciwieństwie do badań rewaskularyzacyjnych, pacjenci po wcześniejszym CABG zwykle nie są wykluczani ze współczesnych badań lekowych (np. PLATO), a dowody na terapie medyczne prewencji wtórnej u pacjentów po wcześniejszym CABG są dość solidne. W rzeczywistości niektóre badania terapeutyczne koncentrowały się szczególnie na pacjentach po CABG i wykazały, że terapia statynami łagodzi postęp choroby przeszczepu i poprawia wyniki pacjentów. U pacjentów z OZW po wcześniejszym CABG wyniki zdrowotne ulegają również poprawie dzięki leczeniu współczesnymi lekami przeciwpłytkowymi. Wciąż pojawiają się nowe leki oparte na dowodach, w tym silniejsze leki przeciwpłytkowe, takie jak tikagrelor i prasugrel, oraz bezpieczniejsze antykoagulanty, takie jak fondaparynuks. Nasza strategia opiera się również na stosowaniu optymalnych terapii przeciw niedokrwieniu, w tym nowych leków, takich jak iwabradyna, o ile jest to uzasadnione klinicznie.

PRAKTYKI I NIEPEWNOŚCI ZWIĄZANE Z POSTĘPOWANIEM PACJENTÓW PO CABG Z OSTRYM NIEDOKRĘCENIEM: Ponieważ większość pacjentów po wcześniejszym CABG i ostrym NSTE-ACS będzie należeć do grupy średniego lub wysokiego ryzyka, u większości pacjentów należy rozważyć postępowanie inwazyjne zgodnie z zaleceniami wytycznych. Rejestry wskazują, że leczenie inwazyjne ma miejsce tylko u około połowy tych pacjentów w Wielkiej Brytanii i za granicą, a rewaskularyzacja występuje tylko u około połowy pacjentów poddawanych angiografii. W rzeczywistości uprzedni status CABG jest niezależnym predyktorem postępowania inwazyjnego. Stosowanie terapii lekowych opartych na dowodach naukowych, takich jak aspiryna, klopidogrel, tikagrelor, jest mniejsze u pacjentów z OZW po wcześniejszym CABG w porównaniu z pacjentami bez wcześniejszego CABG, pomimo faktu, że wyniki badań klinicznych sugerują, że leki te znacznie poprawiają wyniki u pacjentów po wcześniejszym CABG.

ZAGADNIENIA DOTYCZĄCE BADANIA:

POPULACJA PACJENTÓW: Populacja badana będzie obejmowała pacjentów z chorobą niedokrwienną serca w wywiadzie, którzy przeszli wcześniej CABG. Zazwyczaj pacjenci po CABG, którzy są ponownie przyjmowani do szpitala z powodu nawrotu dławicy piersiowej lub zawału mięśnia sercowego, robią to co najmniej rok po operacji (i zwykle 5-15 lat później). Dlatego ci pacjenci są zwykle zaznajomieni ze środowiskiem szpitalnym i zawsze mieli w przeszłości wykonywaną koronarografię, ponieważ jest to wymóg przed CABG. Co więcej, wielu (np. co najmniej jedna czwarta) z tych pacjentów również miała w przeszłości angioplastykę. Niektórzy z tych pacjentów będą mieli angiogramy i zabiegi angioplastyki również po CABG.

ZAGADNIENIA DOTYCZĄCE OSTREGO ZESPOŁU WIEŃCOWEGO: Rekrutujemy pacjentów z niestabilną dusznicą bolesną lub ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (NSTE-ACS). Tacy pacjenci zwykle mają historię samoograniczających się bólów w klatce piersiowej. Zwykle ból jest kontrolowany przez wstępną terapię medyczną, a pacjenci ci rutynowo czekają na szpitalnych oddziałach kardiologicznych, często kilka dni na wykonanie angiografii wieńcowej/przeszczepu. Czasami angiografia jest odroczona jako pacjent ambulatoryjny. Czasami dławica piersiowa nawraca w spoczynku lub przy minimalnym wysiłku (niedokrwienie oporne na leczenie) i angiografia jest przyspieszona. U zdecydowanej większości pacjentów będzie wystarczająco dużo czasu (minimum 4 godziny, zwykle > 24 godziny, jeśli to właściwe) na omówienie Karty Informacji dla Pacjenta i uzyskanie świadomej zgody.

STRATEGIE ZARZĄDZANIA: Wytyczne kliniczne NICE i Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego uznają, że nie ma podstaw dowodowych, które pouczająco informowałyby o postępowaniu z tymi pacjentami, a zatem preferencje pacjenta i klinicysty zwykle wpływają na podejmowanie decyzji. W tym badaniu pacjenci zaproszeni do udziału powinni kwalifikować się do dowolnej opcji leczenia. W tym badaniu rodzaj leczenia w ramach każdej strategii (medycznej lub inwazyjnej) będzie zgodny z obecną praktyką NHS i nie będzie żadnych dodatkowych interwencji badawczych. Zwykłe testy diagnostyczne, w tym nieinwazyjne testy wysiłkowe i angiografia CT, mogą być wykonywane na żądanie lekarza prowadzącego, ale testy te nie mogą wpływać na przydział randomizowanych pacjentów do grupy terapeutycznej.

TYP SZPITALA: Uwzględniona zostanie grupa szpitali świadczących różne formy usług klinicznych. Szpitalami miejskimi biorącymi udział w tym badaniu będą Western Infirmary i Glasgow Royal Infirmary. Szpitalami okręgowymi będą Royal Alexandra Hospital i Royal Blackburn Hospital. Jeden ze szpitali będzie posiadał „na miejscu” izby przyjęć i cewnikowania (Royal Blackburn Hospital), a pozostałe szpitale będą uczestniczyć w regionalnym modelu opieki z przeniesieniem leczenia inwazyjnego do regionalnego ośrodka kardiochirurgii Golden Jubilee National Hospital). W tym badaniu zostanie wykorzystana standardowa ścieżka skierowań klinicznych w ramach NHS.

CEL PILOTA: prospektywne zebranie informacji na temat badań przesiewowych, rekrutacji, randomizacji i wstępnych wyników klinicznych. Poza randomizacją do leczenia medycznego lub inwazyjnego, badanie będzie zasadniczo miało charakter obserwacyjny.

REKRUTACJA: odbędzie się podczas rutynowej opieki klinicznej i będzie prowadzona przez prowadzących klinicystów, którzy są odpowiedzialni za pacjentów (a nie przez zespół badawczy).

CEL REJESTRACJI: poznanie charakterystyki pacjentów z NSTE-ACS po wcześniejszym CABG, którzy nie biorą udziału w badaniu z randomizacją. Przyczyny nieuczestniczenia mogą wynikać z obecności cech wykluczających, preferencji pacjenta lub preferencji lekarza. Te informacje będą bardzo ważne, aby zrozumieć wykonalność, a także to, czy nasze badanie obejmie pacjentów, którzy są ogólnie reprezentatywni. W związku z tym będziemy rejestrować informacje o pacjentach z wcześniejszym CABG, którzy nie są randomizowani, i obserwować ich w taki sam sposób, jak pacjenci badani (tj. przegląd dokumentacji przypadku, roczny kontakt telefoniczny lub wizyta w szpitalu, elektroniczne powiązanie akt).

SZCZEGÓLNE CELE ISTOTNE DLA PROJEKTU PRZYSZŁEGO OSTATECZNEGO BADANIA KLINICZNEGO

GŁÓWNE CELE:

1. Określenie, czy strategia postępowania inwazyjnego jest skuteczniejsza u objawowych pacjentów po wcześniejszym CABG w porównaniu z pacjentami poddanymi optymalnej terapii medycznej.
2. Aby ustalić, czy optymalna terapia medyczna wiąże się z mniejszą liczbą poważnych powikłań, a zatem może być bezpieczniejsza niż leczenie inwazyjne,
3. Aby prospektywnie określić ilościowo wykorzystanie zasobów w NHS przy każdej strategii leczenia, wyprowadź różnicę w latach życia skorygowanych o jakość (QUALY), a tym samym oceń porównawczą opłacalność.

CELE DODATKOWE:

1) Jakość życia (EQ-50 na początku badania i po 6 miesiącach); 2) składowe pierwotnego złożonego wyniku; 3) klasa anginy Kanadyjskiego Towarzystwa Sercowo-Naczyniowego; 4) koszty opieki wtórnej.

HIPOTEZA BADAWCZA:

Ujednolicona hipoteza zerowa: Ogólnie rzecz biorąc, stawiamy hipotezę, że rutynowe podejście inwazyjne u pacjentów z NSTE-ACS po wcześniejszym CABG nie będzie lepsze od konserwatywnego podejścia nieinwazyjnego.

W przypadku przyszłego wieloośrodkowego ostatecznego badania, które mamy nadzieję przeprowadzić, przyjęliśmy pragmatyczny projekt badania. Badanie non-inferiority wymagałoby bardzo dużej liczby pacjentów (i może być nieetyczne, biorąc pod uwagę duży margines równoważności), jeśli rutynowe podejście inwazyjne nie okaże się lepsze od konserwatywnego podejścia nieinwazyjnego i nasze hipotezy ekonomiczne dotyczące bezpieczeństwa i zdrowia okażą się poprawne, to wyniki badań potwierdzą wniosek, że rutynowe podejście inwazyjne nie powinno być przyjmowane w NHS.

Hipoteza skuteczności czynnej: W porównaniu z rutynowym konserwatywnym podejściem nieinwazyjnym podejście inwazyjne u pacjentów z NSTE-ACS po wcześniejszym CABG wiąże się z niższym odsetkiem śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny, nawracającego niedokrwienia mięśnia sercowego lub niewydolności serca.

Hipoteza aktywnego bezpieczeństwa: W porównaniu z podejściem inwazyjnym podejście zachowawcze u pacjentów z NSTE-ACS po wcześniejszym CABG wiąże się z niższym odsetkiem zdarzeń niepożądanych związanych z bezpieczeństwem podczas hospitalizacji wskaźnika.

Hipoteza ekonomii zdrowia: Konserwatywne podejście wiąże się z mniejszym wykorzystaniem zasobów w porównaniu z rutynowym podejściem inwazyjnym u pacjentów z NSTE-ACS po wcześniejszym CABG.

PIERWOTNE I WTÓRNE ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE określone są w Protokole Badania.

KOMITET MONITORUJĄCY DANE - Monitorowanie danych pod kątem bezpieczeństwa będzie koordynowane przez Sponsora i Jednostkę ds. Badań (Nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii).

KOMITET ZDARZEŃ KLINICZNYCH — Komitet ds. zdarzeń klinicznych składający się z 3 kardiologów niezależnych od zespołu badawczego i niewidomych na przydział do grupy terapeutycznej będzie orzekać w sprawie pierwotnych i wtórnych przyczyn zdarzeń niepożądanych. Przeglądy przypadków będą poparte dokumentacją źródłową (m.in. EKG, wypis ze szpitala, wyniki krwi), odpowiednio. Decyzje orzekające zostaną przekazane Sponsorowi i Jednostce Badań Klinicznych.