비관상동맥우회술 환자의 보존적 비침습적 대 일상적 침습적 관리 ST 상승 상승 급성관상동맥증후군 (CABG-ACS)

배경: 관상동맥우회술(CABG) 수술은 약물 치료에 대한 역사적 증거와 경피적 관상동맥 중재술(PCI)에 대한 최근의 증거에 근거하여 NHS 및 전 세계적으로 일반적으로 시행됩니다. 흉부외과학회(Society of Cardiothoracic Surgeons)와 영국심혈관중재학회(British Cardiovascular Intervention Society)의 국가 감사 데이터에 따르면 영국에서 100만 건 이상의 CABG 수술이 시행되었으며 1994년 이후 매년 20,000~25,000건의 수술이 시행되었습니다. 매년 수행되는 격리된 CABG 작업의 수는 약간 감소했지만(예: 2010년 17,822명), 판막 수술과 결합한 CABG가 증가했습니다. CABG 후 5년 생존율이 약 90%이기 때문에 이전 CABG를 앓았던 수십만 명의 환자가 영국에서 생존할 가능성이 높습니다. 그러나 폐쇄성 정맥 이식편 질환은 수술 후 12개월 이내에 환자의 약 10%에 영향을 미치고 10년까지 환자의 최소 2/3에 영향을 미칩니다. 또한 천연 관상 동맥의 질병도 악화될 수 있습니다. 결과적으로, 정맥 이식편 폐색이 처음에는 무증상일 수 있지만 협심증은 결국 대부분의 환자에서 재발하며 거의 2/3의 환자에서 12년까지 반복적인 혈관재개통술(거의 항상 PCI에 의해)이 필요합니다. 더욱이 이러한 환자들에게 PCI를 시행하면 재협착으로 인해 장기적인 임상 결과가 좋지 않습니다.

영국의 많은 CABG 생존자와 임상 관리의 복잡성을 감안할 때 심장 이환율과 사망률은 NHS 병원에서 증가하는 문제입니다.

흉통은 영국에서 병원 입원의 가장 흔한 원인이며 급성 심근 경색(MI)이 의심되는 병원 입원 10명 중 1명 이상이 이전에 CABG 및 비 ST 상승 급성 관상 동맥 증후군(NSTE-ACS) 환자의 병력이 있습니다. CABG는 CABG 병력이 없는 환자보다 병원에서 더 많은 시간을 보냅니다. MIAP(Myocardial Ischaemia National Audit Project)에 따르면 2009/2010년 잉글랜드와 웨일즈에서 NSTE-ACS로 입원한 환자는 47,162명이며 여기에는 이전 CABG 환자 약 5000명이 포함됩니다. 2009/2010년 영국의 모든 NSTE-ACS 환자의 평균 30일 사망률은 약 7.5%였으며 CABG 환자의 임상 결과는 이전 CABG가 없는 환자보다 훨씬 나쁩니다. 그러나 이전 CABG 상태가 사망률의 독립적인 예측 인자가 아니기 때문에 예후 결정 요인은 다인자적이며 연령과 동반 질환에 크게 영향을 받습니다.

NSTE-ACS로 입원한 증상이 있는 CABG 환자의 임상 결정을 알리는 데 중요한 증거가 부족합니다. 첫째, ACS에서 치료 전략에 대한 대부분의 임상 시험은 이전 CABG 환자를 제외했습니다. TIMI(Thrombolysis in Myocardial Infarction) IIIb, Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease(FRISC) II, Treat Angina With Aggrastat 및 The Cost of Therapy of Therapy With an Grastat를 포함한 불안정 관상동맥 증후군에서 침습적 관리와 보존적 관리를 구체적으로 비교한 중추적 임상 시험 침습적 또는 보수적 전략(TACTICS)-TIMI 18 및 협심증의 무작위 개입 치료(RITA) 3은 이전 CABG가 있는 환자를 제외했으며, 이는 이 환자 그룹에서 어떤 치료 전략이 가장 적절한지에 대한 증거가 부족함을 의미합니다. 시험 데이터가 없는 경우 임상의를 위한 지침은 관찰 연구, 하위 그룹 분석 및 전문가 의견(증거 수준 C)을 기반으로 합니다. 영국 NICE(National Institute of Clinical Excellence) 임상 가이드라인 94에 따르면 "더 많은 연구가 없는 상황에서 합의된 전문가 의견이 달성할 수 있는 최선입니다." 급성 허혈이 있는 CABG 환자는 종종 침습적으로 관리되지만 혈관조영술은 일반적으로 혈관재생으로 이어지지 않습니다. PCI 또는 반복 CABG는 기술적으로 어렵고 합병증이 흔하며 장기적인 결과가 좋지 않습니다. 이것은 특히 정맥 이식에서 반복 PCI의 경우입니다. 전반적으로 이전 CABG 환자의 침습적 관리는 기술적으로 어렵고 건강 결과는 절차의 효율성과 합병증(안전성)에 의해 영향을 받습니다. 진행된 선천적 관상동맥 및 이식편 질환과 합병증으로 인해 절차적 성공을 달성하기가 더 어렵습니다. 즉, 절차의 성공률이 낮고 합병증 및 부작용의 위험이 있습니다(예: 뇌졸중)은 평균보다 3-4배 더 높습니다. 내부 유방 이식편은 거의 항상 개방되어 있기 때문에 흉골 절개술이 유방 이식편을 손상시킬 수 있고(생명을 위협하는 합병증이 될 수 있음) 현재 가이드라인에서는 유방 이식편이 폐색되지 않는 한 PCI를 권장하기 때문에 재수술은 거의 수행되지 않습니다.

많은 임상의가 접근하는 일상적인 임상 실습에서 일상적인 침습적 접근 방식의 효과는 급성 및 장기 결과가 사전 CABG가 없는 환자보다 훨씬 나쁘기 때문에 의문을 제기합니다. redo CABG의 PCI는 색인 절차에 비해 사망 위험이 4배 더 높으며 PCI와 관련된 합병증으로는 출혈, 뇌졸중 및 조영제 신증이 있습니다. Redo CABG는 경피적 관상동맥 중재술(PCI)보다 훨씬 더 높은 위험을 부여합니다. 전반적으로 연령 증가와 동반 질환은 일반적이며 장기적인 결과의 핵심 동인입니다. 정맥 이식 또는 선천적 혈관 질환에서 PCI 후 결과는 좋지 않습니다. 예를 들어, 웨일즈에서는 CABG 후 PCI를 받은 161명의 환자 중 14%에서 13개월까지 심장 부작용이 발생했습니다(주로 반복 PCI(12%)와 관련됨). 영국 전체에서 1999/2000년에 수행된 33,652건의 PCI 중 907건(2.7%)이 이전 CABG 환자에서 시행되었습니다. 10건 중 1건만이 성공적인 것으로 보고되었으며 환자의 1.3%와 1.0%가 병원 내 MI 또는 사망을 경험했습니다. 10년(2009/2010)에 PCI를 받는 모든 환자의 8.4%가 이전 CABG 병력이 있었고 시술 관련 결과는 실망스러울 정도로 비슷했습니다(10건의 시술 중 1건이 실패, 병원 내 사망률(1.0%), 30일 사망률 1.5%).

대조적으로, 이전 CABG가 있는 환자에서 현대 최적의 의료 요법의 효능은 적어도 이전 CABG가 없는 환자만큼 좋습니다. 또한 의료 요법은 절차 관련 합병증과 관련이 없으며 잠재적으로 침습적 관리보다 안전할 수 있습니다. 재혈관화 시험과 달리, 이전 CABG 환자는 일반적으로 현대 약물 시험에서 제외되지 않습니다(예: PLATO) 및 이전 CABG 환자의 2차 예방 의료 요법에 대한 증거는 합리적으로 강력합니다. 사실, 일부 치료 시험은 특히 CABG 후 환자에 초점을 맞추었고 스타틴 요법이 이식편 질환 진행을 약화시키고 환자 결과를 개선한다는 것을 보여주었습니다. 이전에 CABG가 있는 ACS 환자의 경우 현대적인 항혈소판 약물 요법으로 치료하면 건강 결과도 개선됩니다. ticagrelor 및 prasugrel과 같은 보다 강력한 항혈소판제와 fondaparinux와 같은 보다 안전한 항응고제를 포함하여 새로운 증거 기반 의약품이 계속 등장하고 있습니다. 우리의 전략은 또한 임상적으로 적절한 이바브라딘과 같은 새로운 약물을 포함하여 최적의 항허혈 요법의 사용에 근거합니다.

급성 허혈이 있는 CABG 환자의 관리와 관련된 관행 및 불확실성: 이전 CABG 및 급성 NSTE-ACS가 있는 대부분의 환자는 중간-고위험이므로 대부분의 환자는 가이드라인 권장 사항에 따라 침습적 관리가 고려됩니다. 레지스트리에 따르면 침습적 관리는 영국과 해외에서 이러한 환자의 약 절반에서만 발생하며 혈관재생술은 혈관 조영술을 받는 환자의 약 절반에서만 발생합니다. 실제로 이전 CABG 상태는 침습적 관리에 대한 독립적인 예측 변수입니다. 아스피린, 클로피도그렐, 티카그렐러와 같은 증거 기반 약물 요법의 사용은 임상 시험 결과가 이러한 약물이 이전 CABG가 있는 환자의 결과를 상당히 개선한다는 사실에도 불구하고 이전 CABG가 없는 환자에 비해 이전 CABG가 있는 ACS 환자에서 더 낮습니다.

연구 관련 문제:

환자 모집단: 연구 모집단에는 이전에 CABG를 앓았던 관상 동맥 심장 질환의 병력이 있는 환자가 포함됩니다. 일반적으로 재발성 협심증 또는 심근경색증으로 병원에 재입원하는 CABG 환자는 수술 후 최소 1년(및 일반적으로 5-15년 후)에 재입원합니다. 따라서 이러한 환자들은 일반적으로 병원 환경에 익숙하며 CABG 이전에 요구 사항이기 때문에 과거에 항상 관상 동맥 조영술을 받았을 것입니다. 또한, 이러한 환자의 많은(예: 적어도 1/4)은 과거에도 혈관성형술을 받았을 것입니다. 이 환자들 중 일부는 CABG 이후에도 혈관조영술과 혈관성형술을 받았을 것입니다.

급성 관상동맥 증후군과 관련된 문제: 불안정 협심증 또는 비-ST 상승 급성 관상동맥 증후군(NSTE-ACS) 환자를 모집합니다. 이 환자들은 일반적으로 자기 제한적인 흉통의 병력이 있습니다. 일반적으로 통증은 초기 약물 치료로 제어되며 이러한 환자는 입원 환자 관상동맥/이식 혈관 조영술을 위해 한 번에 며칠씩 종종 병원 심장병동에서 일상적으로 기다립니다. 때때로 혈관 조영술은 외래 환자로 연기됩니다. 때때로 협심증은 안정 시 또는 최소한의 운동에도 재발하며(불응성 허혈) 혈관 조영술이 신속히 시행됩니다. 대부분의 환자는 환자 정보 시트에 대해 논의하고 정보에 입각한 동의를 얻을 수 있는 충분한 시간(최소 4시간, 보통 > 24시간)이 있습니다.

관리 전략: NICE 및 유럽 심장학회의 임상 지침은 이러한 환자의 관리를 교육적으로 알리는 증거 기반이 없으므로 일반적으로 환자 및 임상의 선호도가 의사 결정에 영향을 미친다는 것을 인식합니다. 이 시험에서 참여하도록 초대받은 환자는 치료 옵션 중 하나에 적합해야 합니다. 이 시험에서 각 전략(의학적 또는 침습적)의 치료 유형은 NHS의 현재 관행에 따를 것이며 추가 연구 개입은 없을 것입니다. 비침습적 스트레스 검사 및 CT 혈관 조영술을 포함한 일반 진료 진단 검사는 주치의가 요청하는 경우 수행할 수 있지만 이러한 검사는 무작위 환자의 치료 그룹 지정에 영향을 줄 수 없습니다.

병원 유형: 다양한 형태의 임상 서비스를 제공하는 병원 그룹이 포함됩니다. 이 재판에서 도시 병원은 Western Infirmary와 Glasgow Royal Infirmary가 될 것입니다. 지역 병원은 Royal Alexandra 병원과 Royal Blackburn 병원이 될 것입니다. 병원 중 하나는 '현장' 입원 및 카테터 삽입 시설(Royal Blackburn 병원)을 보유하고 다른 병원은 침습적 관리를 위해 지역 심장 흉부 센터(Golden Jubilee 국립 병원)로 이전하여 지역 치료 모델에 참여합니다. NHS의 표준 임상 의뢰 경로가 이 시험에서 사용될 것입니다.

파일럿의 목적: 선별, 모집, 무작위화 및 초기 임상 결과에 대한 정보를 전향적으로 수집합니다. 의학적 또는 침습적 관리에 대한 무작위 배정 외에 임상시험은 본질적으로 관찰적입니다.

모집: 일상적인 임상 치료 중에 이루어지며 (연구 팀이 이끄는 대신) 환자를 담당하는 담당 임상의가 이끌 것입니다.

레지스트리의 목적: 무작위 시험에 참여하지 않은 이전 CABG가 있는 NSTE-ACS 환자의 특성을 이해합니다. 참여하지 않는 이유는 배제 특성, 환자 선호도 또는 의사 선호도 때문일 수 있습니다. 이 정보는 타당성을 이해하는 데 매우 중요할 뿐만 아니라 우리의 시험이 전반적으로 대표적인 환자를 등록할지 여부를 이해하는 데 매우 중요합니다. 따라서 무작위 배정되지 않은 이전 CABG 등록 환자에 대한 정보를 기록하고 시험 환자와 동일한 방식으로 후속 조치를 취할 것입니다(즉, 케이스 노트 검토, 전화 또는 병원 방문을 통한 1년 연락, 전자 기록 연동).

미래 최종 임상 시험의 설계와 관련된 구체적인 목표

주요 목표:

1. 침습적 관리 전략이 최적의 의학적 치료 환자와 비교하여 이전 CABG가 있는 증상이 있는 환자에서 더 효과적인지 여부를 결정합니다.
2. 최적의 의료 요법이 더 적은 주요 합병증과 연관되어 침습적 관리보다 더 안전한지 여부를 결정하기 위해,
3. 각 치료 전략으로 NHS의 자원 활용을 전향적으로 정량화하려면 품질 조정 수명(QUALY)의 차이를 도출하여 비교 비용 효율성을 평가합니다.

보조 목표:

1) 삶의 질(기준선 및 6개월에서 EQ-50); 2) 주요 복합 결과의 구성 요소; 3) 캐나다 심혈관 학회 협심증 클래스; 4) 2차 진료 비용.

연구 가설:

통합 귀무 가설: 전반적으로, 우리는 이전 CABG가 있는 NSTE-ACS 환자의 일상적인 침습적 접근 방식이 보수적인 비침습적 접근 방식보다 우월하지 않을 것이라는 가설을 세웁니다.

우리가 수행하고자 하는 미래의 다기관 최종 시험을 위해 실용적인 시험 설계를 채택했습니다. 일상적인 침습적 접근 방식이 보수적인 비침습적 접근 방식과 우리의 안전 및 건강에 대한 경제적 가설보다 우월하지 않은 것으로 판명되는 경우 비열등성 시험에는 매우 많은 수의 환자가 필요합니다(그리고 큰 동등성 마진을 고려할 때 윤리적이지 않을 수 있음). 올바른 것으로 입증되면 시험 결과는 NHS에서 일상적인 침습적 접근 방식을 채택해서는 안 된다는 결론을 뒷받침할 것입니다.

능동적 효능 가설: 일상적인 보수적 비침습적 접근 방식과 비교할 때, 이전 CABG가 있는 NSTE-ACS 환자의 침습적 접근 방식은 모든 원인으로 인한 사망률, 재발성 심근 허혈 또는 심부전의 낮은 비율과 관련이 있습니다.

능동적 안전성 가설: 침습적 접근 방식과 비교할 때, 이전 CABG가 있는 NSTE-ACS 환자의 보수적 접근 방식은 지표 입원 기간 동안 안전과 관련된 부작용 발생률이 낮습니다.

건강 경제학 가설: 보수적 접근 방식은 이전 CABG가 있는 NSTE-ACS 환자의 일상적인 침습적 접근 방식에 비해 자원 활용도가 감소하는 것과 관련이 있습니다.

1차 및 2차 부작용은 시험 프로토콜에 정의되어 있습니다.

데이터 모니터링 위원회 - 안전성을 위한 데이터 모니터링은 후원 및 시험 부서(Pharmacovigilance)에서 조정합니다.

임상 이벤트 위원회 - 임상 이벤트 위원회는 연구 팀에 독립적이고 치료 그룹 할당에 대해 눈이 먼 3명의 심장병 전문의를 포함하여 부작용의 1차 및 2차 원인에 대해 판결을 내립니다. 사례 검토는 소스 문서(예: ECG, 퇴원 서한, 혈액 결과). 심사 결정은 후원자 및 임상 시험 부서에 제공됩니다.