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Lenti-D慢病毒载体转导造血干细胞治疗脑肾上腺脑白质营养不良（CALD）的疗效和安全性研究

2022年3月25日 更新者：bluebird bio

用 Lenti-D 慢病毒载体转导的造血干细胞治疗脑肾上腺脑白质营养不良 (CALD) 的疗效和安全性的 2/3 期研究

该试验评估了自体分化簇 34 (CD34+) 造血干细胞的疗效和安全性，这些干细胞使用 Lenti-D 慢病毒载体（也称为 elivaldogene autotemcel 或 eli-cel）离体转导，用于治疗脑肾上腺脑白质营养不良 (CALD) . 使用编码人肾上腺脑白质营养不良蛋白的 Lenti-D 慢病毒载体收集和修饰（转导）参与者的血液干细胞。 在用 Lenti-D 慢病毒载体修饰（转导）后，细胞在清髓性调节后被移植回参与者体内。 LTF-304 研究将持续跟踪本研究的参与者。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

对于 ALD-102 研究，移植群体 (TP)、中性粒细胞植入群体 (NEP) 和意向治疗群体 (ITT) 是相同的。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

32

阶段

  • 阶段2
  • 第三阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 德国
      • Leipzig、德国、04103
        • University of Leipzig
  • 法国
      • Le Kremlin-Bicêtre Cedex、法国、94275
        • Hôpital Bicêtre
  • 澳大利亚
    • South Australia
      • North Adelaide、South Australia、澳大利亚、5006
        • Women and Children's Hospital
  • 美国
    • California
      • Los Angeles、California、美国、90095
        • Mattel Children's Hospital UCLA/Ronald Reagan UCLA Medical Center
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、美国、02115
        • Boston Children's Hospital/Massachusetts General Hospital
    • Minnesota
      • Minneapolis、Minnesota、美国、55455
        • University of Minnesota
  • 英国
      • London、英国、WC1N3JH
        • Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
  • 阿根廷
      • Buenos Aires、阿根廷、C1022
        • Medeos SRL

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

不超过 13年 (孩子)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

男性

描述

纳入标准：

  1. 知情同意是从有能力执行当地机构审查委员会 (IRB)/独立伦理委员会 (IEC) 批准同意的主管监护父母或监护人处获得的（根据IRB/IEC 并符合当地要求）。
  2. 17 岁及以下的男性，经父母/监护人同意，并在适当情况下征得参与者同意。

  3. 活动性脑肾上腺脑白质营养不良 (ALD) 定义如下：

    1. 升高的极长链脂肪酸 (VLCFA) 值，以及
    2. 通过脑磁共振成像 (MRI) 的中央放射影像学检查确定的活动性 CNS 疾病表明：
    3. Loes 在 34 分制上得分在 0.5 到 9（含）之间，并且
    4. 脱髓鞘病变 MRI 上的钆增强。
  4. NFS 小于或等于 (<or=) 1。

排除标准：

  1. 接受同种异体移植或基因治疗。
  2. 愿意提供 10/10 HLA 匹配的同胞供体（不包括女性杂合子）。
  3. 使用他汀类药物、洛伦佐油或用于降低极长链脂肪酸 (VLCFA) 水平的饮食方案。 注意：参与者必须在同意时停止使用这些药物。
  4. 在筛选前 3 个月内收到可能混淆研究结果的研究性研究药物或程序。 在整个研究过程中禁止使用研究性研究药物。
  5. 任何无法进行 MRI 研究的情况（包括对麻醉剂或造影剂过敏）。

  6. 血液学妥协的证据是：

    • 外周血中性粒细胞绝对计数 (ANC) 计数 < 1500 个细胞/立方毫米 (mm3)，
    • 血小板计数 < 100,000 个细胞/mm3，或
    • 血红蛋白 < 10 克每分升 (g/dL)。
    • 未纠正的出血障碍。

  7. 肝脏受损的证据是：

    • 天冬氨酸转氨酶（AST）值>2.5×正常值上限（ULN）
    • 丙氨酸转氨酶 (ALT) 值 > 2.5×ULN
    • 总胆红素值 > 3.0 毫克每分升 (mg/dL)，除非被诊断为吉尔伯特综合征并且参与者在其他方面稳定
  8. 肾功能异常（实际或计算的肌酐清除率 < 50 毫升/分钟 [mL/分钟]）证明肾损害
  9. 左心室射血分数 <40% (%) 表明心脏受损
  10. 患有已知或疑似家族性癌症综合征（包括但不限于遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征、遗传性非息肉病性结直肠癌综合征和家族性腺瘤性息肉病）的直系亲属。
  11. 有临床意义的活动性细菌、病毒、真菌、寄生虫或朊病毒相关感染
  12. 1 型或 2 型人类免疫缺陷病毒（HIV-1、HIV-2）呈阳性；乙型肝炎；丙型肝炎;人类 T 淋巴细胞病毒 1 (HTLV-1)。 （请注意，已接种乙型肝炎疫苗 [乙型肝炎表面抗体阳性] 且先前乙型肝炎感染的其他标志物呈阴性 [例如，乙型肝炎核心抗体 (Ab) 阴性] 的参与者符合资格。 过去接触过乙型肝炎病毒（HBV [HBcAb 阳性和/或 HBeAb 阳性]）的参与者也有资格参加该研究，前提是他们的 HBV DNA 检测结果为阴性。 另请注意，只要丙型肝炎病毒载量为阴性，抗丙型肝炎抗体呈阳性的参与者就有资格参加。
  13. 任何临床上显着的心血管或肺部疾病，或任何其他研究程序禁忌的其他疾病或病症。
  14. 生育参与者缺乏足够的避孕措施。 男性参与者及其女性伴侣需要在药物产品输注后至少 6 个月内使用两种不同的有效避孕方法。 如果受试者确实性禁欲（真正的性禁欲被定义为符合受试者首选和通常的生活方式），则不需要第二种方法。
  15. 在动员 HSC 期间使用粒细胞集落刺激 (G-CSF) 的任何禁忌症，以及使用白消安或环磷酰胺的任何禁忌症，包括已知对活性物质或其制剂中的任何赋形剂过敏。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：Lenti-D 药物产品
参与者接受单次静脉内 (IV) 输注 Lenti-D 药物产品，剂量大于或等于 (>=) 5.0 × 10^6 CD34+ 细胞/千克 (kg)（含有细胞的自体 CD34+ 细胞富集群在第 0 天用编码人肾上腺脑白质营养不良蛋白的 ABCD1 cDNA 的慢病毒载体转导，悬浮在冷冻保存溶液中）。
遗传的：Lenti-D 药物产品 (eli-cel)
参与者接受了 Lenti-D 药物产品的单次 IV 输注。
其他名称：
  • elivaldogene autotemcel
  • elicel

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
在第 24 个月时还活着且没有 6 种主要功能障碍 (MFD) 且未进行 Allo-HSCT 或救援细胞管理的参与者的百分比
大体时间：在第 24 个月
6 个 MFD 包括失去沟通、皮质失明、管饲、完全失禁、依赖轮椅、完全丧失自主运动。 第 24 个月无 MFD 生存标准定义为：输注后 24 个月存活；输注后 24 个月未出现任何 MFD；输注后 24 个月未接受过救援细胞给药或同种异体造血干细胞移植；并且在输注后 24 个月没有退出研究或没有失访。 报告了在第 24 个月还活着并且没有 6 种主要功能障碍 (MFD) 中的任何一种的参与者的百分比。
在第 24 个月
到第 24 个月时经历过急性（[> 或 =] II 级）或慢性移植物抗宿主病 (GVHD) 的参与者比例
大体时间：到第 24 个月
根据急性GVHD分级量表（I-IV）分级的急性GVHD：I级为轻度疾病，II级为中度，III级为重度（累及任何器官系统），IV级为危及生命；慢性 GVHD 由研究者确定。 报告了在第 24 个月时经历过急性（>= II 级）或慢性 GVHD 的参与者的百分比。
到第 24 个月

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
第 24 个月时磁共振成像 (MRI) 显示钆阳性分辨率的参与者百分比
大体时间：在第 24 个月
报告了在第 24 个月时在 MRI 上显示钆阳性（即 GdE-）消退的参与者百分比。
在第 24 个月
MRI 上钆阳性持续消退的时间
大体时间：直到第 24 个月
钆阳性的持续消退被定义为通过 MRI 获得至少两次连续的 GdE- 结果而没有后续评估表明 GdE+。
直到第 24 个月
从基线到第 24 个月总神经功能评分 (NFS) 发生变化的参与者人数
大体时间：截至第 24 个月的基线
NFS 是一个 25 分的分数，用于通过对 6 个类别的 15 个症状（功能域）进行评分来评估 CALD 中严重神经功能障碍的严重程度。 这里列出了 15 种症状及其最高分（满分 25 分）：a) 听力/听觉处理问题-1，b) 失语症/失用症-1，c) 沟通障碍-3，d) 视力障碍/视场切割- 1, e) 皮质失明-2, f) 吞咽/其他中枢神经系统功能障碍-2, g) 管饲-2, h) 跑步困难/反射亢进-1, i) 行走困难/痉挛/痉挛步态（无帮助）-1 , j) 痉挛步态（需要帮助）-2, k) 依赖轮椅-2, l) 完全丧失自主运动-3, m) 失禁发作-1, n) 完全失禁-2, o) 非热性惊厥-1 . “0”分表示没有脑病的临床体征。 域内的最大符号得分是该域内所有等级的总和。 报告了总 NFS 从基线到第 24 个月发生变化的参与者人数。
截至第 24 个月的基线
主要功能性残疾 (MFD) 无生存率
大体时间：Lenti-D 药物输注后 24 个月
无 MFD 存活率定义为从药物产品输注到第二次移植、MFD 或因任何原因死亡（以先发生者为准）的参与者百分比。 使用 Kaplan-Meier 分析分析无 MFD 存活率。 Kaplan-Meier 估计了 Lenti-D 药物输注后 24 个月的无 MFD 存活率。
Lenti-D 药物输注后 24 个月
总生存率
大体时间：Lenti-D 药物输注后 24 个月
总生存率定义为从 Lenti-D 药物产品输注之日（第 0 天）到所有原因死亡之日存活的参与者百分比。 如果参与者还活着，则在最后一次访问之日截尾总生存率。 活着的参与者在最后一次联系之日被审查。 使用 Kaplan-Meier 分析分析总体存活率。 Kaplan-Meier 估计了 Lenti-D 药物输注后 24 个月的总生存率。
Lenti-D 药物输注后 24 个月
药物产品输注后 42 天时中性粒细胞植入的参与者比例
大体时间：输注药物后 42 天
中性粒细胞移植 (NE) 被定义为连续 3 次达到 >= 0.5×10^9 细胞/升 (L)（在初始输注后最低点后）的 3 个连续绝对中性粒细胞计数 (ANC) 实验室值，这些值是在输注后 42 天的不同日期获得的Lenti-D 药物产品的输注（相对第 43 天）。 报告了在药物产品输注后 42 天具有中性粒细胞植入的参与者的百分比。
输注药物后 42 天
药物产品输注后中性粒细胞植入的时间
大体时间：输注药物后 42 天
中性粒细胞植入被定义为在 Lenti-D 药物产品输注后 42 天（相对第 43 天）的不同日期获得的连续 3 个 ANC 实验室值 >= 0.5×10^9 细胞/L（在初始输注后最低点后） ). 报告了药物产品输注后中性粒细胞植入的时间。
输注药物后 42 天
到第 24 个月血小板植入的参与者比例
大体时间：到第 24 个月
血小板植入定义为连续 3 次无支持的血小板计数达到 >=20 × 10^9 细胞/L（在初始输注后最低点后），而在评估期间之前和评估期间的 7 天内均未输注血小板. 连续 3 次血小板计数 >=20 × 10^9 细胞/L 的第一天为 PE 日。 报告了第 24 个月（Rel 第 730 天）血小板植入的参与者百分比。
到第 24 个月
药物产品输注后血小板植入时间
大体时间：到第 24 个月
血小板植入被定义为连续 3 次无支持的血小板计数达到 > 或 = 20 × 10^9 细胞/L（在初始输注后最低点之后），而在评估前和评估期间的 7 天内没有输注血小板时期。 连续 3 次血小板计数 >=20 × 10^9 细胞/L 的第一天为 PE 日。 报道了直至第 24 个月药物产品输注后血小板植入的时间。
到第 24 个月
到第 24 个月植入失败的参与者比例
大体时间：到第 24 个月
如果参与者在第 43 天之前没有达到 NE，则认为他们有原发性植入失败。 如果参与者在第 24 个月达到并随后失去 NE，即如果他们同时满足这两个条件，则被认为有二次植入失败；在第 43 天达到上述定义的 NE，并且在第 43 天之后的不同天数连续 3 次测量 ANC 持续下降至 < 0.5×10^9 细胞/L，没有其他病因。 连续 3 次 ANC 下降至 < 0.5×10^9 细胞/L 的第一天被认为是二次植入失败的日子。 报告了在第 24 个月出现初级和次级植入失败的参与者的百分比。
到第 24 个月
到第 24 个月接受后续同种异体造血干细胞 (HSC) 输注的参与者比例
大体时间：到第 24 个月
报告了在第 24 个月接受后续同种异体 HSC 输注的参与者的百分比。
到第 24 个月
药物产品输注后 100 天和 365 天发生移植相关死亡率的参与者百分比
大体时间：从药品输注时间到药品输注后 100 天和 365 天
移植相关死亡率由研究人员在分别在药物产品输注后 100 天（Rel 第 101 天）或药物产品输注后 365 天（Rel Day 366）死于移植相关原因或已接受随访的参与者中确定如果还没有事件，则至少分别为 Rel Day 101 或 366。 报告了药物产品输注后 100 天和 365 天移植相关死亡率的参与者百分比。
从药品输注时间到药品输注后 100 天和 365 天
发生不良事件 (AE)、严重 AE、级别 >=3 AE、相关 AE、相关 SAE 和相关级别 >=3 AE 的参与者百分比
大体时间：从知情同意之日起至第 24 个月
不良事件被定义为与参与者使用药品相关的任何不良医疗事件，无论是否被认为与药物相关。 SAE 是任何 AE，无论因果关系如何，以任何剂量发生，导致死亡，危及生命，需要住院治疗或延长现有住院治疗，导致持续或严重的残疾/无能力，先天性异常/出生缺陷，或者被认为是可能危及参与者的重要医疗事件，可能需要医疗或手术干预以防止前面列出的结果。 报告了所有 AE、所有 SAE、所有药物产品相关 AE 和 SAE 等级 >=3（严重或医学上重要但不立即危及生命的 AE）和相关等级 >=3 AE 的参与者百分比。
从知情同意之日起至第 24 个月
到第 24 个月实验室参数有潜在临床显着变化的参与者百分比
大体时间：从药物产品输注时间到第 24 个月
实验室参数包括血液学（白细胞 [阈值 (TS) 范围 <4.0 x 10^9/L，>=18 x 10^9/L]，中性粒细胞 [<1.0 x 10^9/L]，红细胞 [<= 3.0 x 10^12/L], 血小板 [<=75 x 10^9/L]);临床化学（钠 [<=126 毫摩尔每升 (mmol/L)，>=156 毫摩尔/L]，钾 [<=3 毫摩尔/L，>=6 毫摩尔/L]，葡萄糖 [<=3.0 毫摩尔/L ]、尿素氮[>=10.7 mmol/L]、肌酐[>=150 umol/L]）和肝功能检查（LFT）（谷丙转氨酶[ALA]。 天冬氨酸转氨酶 [ASA]、碱性磷酸酶 [AP]，TS 范围 >=3 x 正常上限 (ULN)，胆红素 [>=34.2 微摩尔每升 (umol/L)])。 临床意义由研究者决定。
从药物产品输注时间到第 24 个月
第 24 个月的急诊室就诊次数（中性粒细胞植入后）
大体时间：从中性粒细胞植入后到第 24 个月
报告了截至第 24 个月的急诊室就诊次数（中性粒细胞植入后）。
从中性粒细胞植入后到第 24 个月
第 24 个月的住院人数（中性粒细胞植入后）
大体时间：从中性粒细胞植入后到第 24 个月
报告了第 24 个月的住院患者（中性粒细胞移植后）的数量。
从中性粒细胞植入后到第 24 个月
住院时间（中性粒细胞植入后）长达 24 个月
大体时间：从中性粒细胞植入后到第 24 个月
住院治疗的持续时间计算为：持续时间 =（出院日期）-（NE 前入院日期）+ 1。报告了直至第 24 个月的住院治疗持续时间（中性粒细胞移植后）。
从中性粒细胞植入后到第 24 个月
重症监护病房 (ICU) 停留数（中性粒细胞植入后）按第 24 个月
大体时间：从中性粒细胞植入后到第 24 个月
报告了第 24 个月在 ICU 停留的次数（中性粒细胞植入后）。
从中性粒细胞植入后到第 24 个月
ICU 停留时间（中性粒细胞移植后）到第 24 个月
大体时间：从中性粒细胞植入后到第 24 个月
ICU 停留时间计算如下：持续时间 =（出院日期）-（NE 前入院日期）+ 1。报告第 24 个月的 ICU 停留时间（中性粒细胞植入后）。
从中性粒细胞植入后到第 24 个月
第 24 个月检测到具有载体衍生复制能力慢病毒 (RCL) 的参与者人数
大体时间：到第 24 个月
报告了在第 24 个月检测到的具有载体衍生 RCL 的参与者人数。 在 Lenti-D 药物输注后第 24 个月对参与者的 RCL 血样进行筛查，并使用更严格的共培养分析来区分任何适用的假阳性。
到第 24 个月
第 24 个月发生插入性肿瘤的参与者人数
大体时间：到第 24 个月
插入性肿瘤发生包括骨髓增生异常、白血病、淋巴瘤。 报告了第 24 个月发生插入性肿瘤的参与者人数。
到第 24 个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

bluebird bio

调查人员

  • 首席研究员：Florian Eichler, MD、Massachusetts General Hospital
  • 研究主任：Jakob Sieker, MD.、bluebird bio, Inc.
  • 首席研究员：Christine Duncan, MD、Boston Children's Hospital
  • 首席研究员：Satiro de Oliveira, MD、University of California, Los Angeles
  • 首席研究员：Adrian Thrasher, MD, PhD、Great Ormond Street Hospital for Chidren NHS Foundation Trust
  • 首席研究员：Patrick Aubourg, MD, PhD、Hôpital Bicêtre
  • 首席研究员：Jorn-Sven Kuhl, MD、University of Leipzig
  • 首席研究员：Nicholas Smith, MD、Women and Children's Hospital
  • 首席研究员：Hernan Amartino, MD、Medeos SRL

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2013年8月21日

初级完成 (实际的)

2021年3月26日

研究完成 (实际的)

2021年3月26日

研究注册日期

首次提交

2013年3月22日

首先提交符合 QC 标准的

2013年7月8日

首次发布 (估计)

2013年7月11日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2022年4月25日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2022年3月25日

最后验证

2022年3月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • ALD-102
  • 2011-001953-10 (EudraCT编号)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

IPD 计划说明

Bluebird bio 致力于透明化，在获得与本研究相关的适用营销批准后，可以共享适当去识别化的患者级数据集和支持文件，并符合 bluebird bio 和/或行业最佳实践制定的标准，以维护患者的隐私研究参与者。 请注意，鉴于该疾病的罕见性和本研究参与者的可识别性质，预计本研究的数据共享可能会受到限制。 如有查询，请通过datasharing@bluebirdbio.com与我们联系。

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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