婴儿乙型肝炎疫苗接种 (Infanrix)

英国的婴儿常规接种白喉、破伤风、百日咳（百日咳）、脊髓灰质炎和 b 型流感嗜血杆菌 (Hib) 作为单一的 5 合 1 (DTaP5-IPV-Hib) 联合疫苗，作为 2- 3-4个月的时间表。 他们还在 3 个月时接种了针对脑膜炎奈瑟球菌血清群 C (MenC) 的疫苗，并在 2-4 个月时接种了针对 13 种肺炎球菌血清型 (PCV13) 的疫苗。 从 2013 年 7 月 1 日起，婴儿还将在 2 个月和 3 个月大时接种口服轮状病毒疫苗。 联合疫苗减少了婴儿的注射次数，因此最大限度地减少了看全科医生的次数，同时提高了依从性、父母满意度和疫苗接种计划的成本效益。

然而，联合疫苗的开发和制造很复杂，因为这种疫苗中使用的不同抗原、载体蛋白和佐剂之间可能存在相互作用。 与单独接种的 Hib 结合疫苗相比，作为白喉-破伤风-百日咳 (DTP-Hib) 组合的一部分接种 Hib 结合疫苗导致 Hib 抗体浓度低得多（Eskola 等人，1996 年；Schmitt 等人，1998 年；施密特等人，2000 年）。 同样，与含有全细胞百日咳 (DTwP-Hib) 的疫苗相比，含有脱细胞百日咳 (DTaP-Hib) 的联合疫苗的 Hib 成分的免疫原性显着降低（Bar-On 等，2009）。

在同一次就诊期间接种的疫苗之间也可能发生相互作用（Dagan 等人，2008 年；Borrow 等人，2011 年）。 例如，使用白喉突变毒素 (CRM197) 作为其主要载体蛋白的疫苗已显示以剂量依赖性方式干扰对联合疫苗中 Hib 成分的免疫反应，即使疫苗接种于不同部位时也是如此四肢。

另一方面，使用破伤风作为载体蛋白的 MenC 疫苗（例如 NeisVac-C™) 可以增强对联合疫苗中 Hib 成分的免疫反应。 在英国，目前含脱细胞百日咳的 5 合 1 组合疫苗（DTaP5/Hib/IPV；Pediacel™）在维持对其旨在预防的疾病的控制方面极为有效。 特别是，自近 20 年前引入常规 Hib 疫苗接种以来，现在对侵袭性 Hib 疾病的控制是最好的（HPR，2011）。

针对乙型肝炎的免疫接种 乙型肝炎病毒 (HBV) 感染是一个主要的全球性问题。 HBV 具有高度传染性，主要通过性交、分娩期间的围产期传播、注射吸毒和血液接触传播（国家疾病监测中心，1988）。 HBV 可引起急性或慢性感染。 HBV 感染的大部分负担是由于慢性感染，这可能多年没有症状，但与肝硬化和肝细胞癌的长期风险增加有关 (Beasley, 1988)。

慢性 HBV 感染的风险与年龄成反比，与儿童相比，高达 90% 的儿童感染者发展为慢性感染

然而，英国针对携带者母亲和亲密家庭成员所生的婴儿、频繁更换性伴侣的个人、注射吸毒者、囚犯、经常接触血液的个人（包括医护人员）和某些高危人群采取了选择性 HBV 免疫策略。风险患者群体（卫生部，2006 年）。 基于国家流行病学和急性 HBV 感染实验室监测的最新数据表明，在英国境内获得感染的风险很低，2010 年英格兰仅报告了 512 例急性或可能急性病例（比率为每 100,000 人 0.99 例），主要是成人（健康保护局，2011 年）。

最近的一项成本效益分析估计，将 HBV 疫苗引入英国婴儿免疫计划可以预防 81% 的 HBV 相关发病率和死亡率，但每获得一个 QALY 的成本为 260,000 英镑（Siddiqui 等人，2010 年）。 青少年疫苗接种计划效果较差，仅预防了 45% 的发病率，每获得一个 QALY 的成本为 493,000 英镑（Siddiqui 等人，2010 年）。 对于英国，普遍婴儿疫苗接种计划被认为具有成本效益的每名接种儿童的门槛成本低于 4.09 英镑，这清楚地表明 HBV 疫苗只能在英国免疫计划中被现实地视为具有成本效益的一部分联合疫苗 (Siddiqui et al., 2010)。

然而，令人担忧的是，只有两种含乙型肝炎的联合疫苗——DTaP/Hib/IPV/HepB（Infanrix-Hexa™，GSK Biologicals，Rixensart，比利时）和 DTa3P-HBV-IPV（Infanrix-Penta，GSK Biologicals , Rixensart, Belgium) - 目前在英国获得许可，与 Pediacel™ 相比，Hib 抗体水平较低，这可能导致十年前在英国观察到的另一次 Hib 复苏（见下文）。

INFANRIX-HIB™ 疫苗 在英国，从 1999 年末到 2002 年年中，大约 50% 的婴儿接种了先前获得许可的 DTa3P-Hib（Infanrix-Hib™，GSK Biologicals，Rixensart，比利时）联合疫苗，该疫苗包含三组分脱细胞百日咳疫苗 (a3P) 以补充 DTwP-Hib 供应短缺。 与 DTwP-Hib 疫苗相比，已知该疫苗产生较低的 Hib 抗体浓度，尽管这种差异不被认为具有临床意义（Goldblatt 等人，1999 年；Eskola 等人，1999 年）。 然而，在 2000 年，英国的侵袭性 Hib 病例数量有所增加，尤其是在以前接种过疫苗的幼儿中（McVernon 等人，2003 年）。 死灰复燃的可能原因包括在出生后第二年没有加强免疫的婴儿初次免疫后保护性 Hib 抗体浓度的下降幅度大于预期，以及最初的追赶活动提供的群体保护减弱（Ladhani 等人，2008 年） . 然而，临时使用免疫原性较低的 Infanrix-Hib™ 疫苗也导致观察到的病例增加。 英国的一项病例对照研究将这一时期的疫苗失败病例与同一天出生的健康儿童进行了比较，发现与婴儿初级接种计划中的 DTwP-Hib 相比，接受每剂 Infanrix-Hib™ 会导致疫苗失败的风险增加导致侵袭性 Hib 疾病（每剂量趋势：1.87；95% CI，1.46-2.40；P

对 Hib 病例增加的应对措施包括暂停使用 Infanrix-Hib™，转而使用 DTwP-Hib，以及在 2003 年针对 6 个月以上的儿童实施 Hib 加强运动

更新的 INFANRIX™ 疫苗 尽管 Infanrix-Hib™ 不再可用，但目前获得许可的 Infanrix-Penta™ 和 Infanrix-Hexa™ 共享相同的抗原。 因此，有理由担心重新引入基于 Infanrix™ 的联合疫苗可能会对英国目前对侵袭性 Hib 疾病的出色控制产生不利影响。 然而，有一些间接数据来自其他欧洲国家在 3-4-5 个月和 3-5 个月的免疫接种计划中进行的一些尚未发表的研究表明，将 IPV 纳入 Infanrix-Hib® 可提高免疫原性Hib 成分，而添加 HepB 似乎对 Hib 免疫原性没有任何显着影响（Dagan 等人，2008 年）。 另一方面，与其他国家相比，英国研究中基于 Infanrix™ 的 Hib 联合疫苗的免疫原性数据一直较低。 很可能是多种因素，包括加速婴儿时间表（2-3-4 个月）和生命第二年没有加强剂量的 Hib，导致英国 Hib 疾病失去控制。 在爱尔兰共和国，按 2-4-6 个月的时间表使用 Infanrix-Hib-IPV™ 而没有加强剂量也可能导致侵袭性 Hib 疾病增加（Fitzgerald 等人，2005 年；Fitzgerald & Cotter , 2007).

最近制造商赞助的研究表明，Infanrix-Hexa™ 可以在 2-3-4 个月的时间表内提供足够的 Hib 反应，尽管没有一项研究在英国进行。 然而，在两项报告的研究中，基于 Infanrix™ 的 Hib 疫苗的免疫原性是 Pediacel 的一半。 使用基于 Infanrix™ 疫苗的其他欧盟国家 Hib 发病率并未大幅增加。 在德国，十多年来，基于 Infanrix™ 的疫苗以 2-3-4 个月的时间表使用，加强剂量为 11-14 个月，对侵袭性 Hib 疾病的控制一直很好。 2000 年 8 月至 2004 年 12 月期间的疫苗有效性研究估计保护率为 90.4%（95% CI：70.6-96.8） 对于完整的初级系列 (Kalies et al., 2008)。 然而，德国的婴儿很少能按时接种疫苗。 在常规使用 Infanrix-Hexa™ 的年份，第一次接种、第三次接种和加强免疫的中位年龄分别为 3.3、6.0 和 14.4 个月（Kalies 等人，2006 年）。 这种疫苗接种计划的差异，以及 Hib 流行病学的差异和使用的不同监测方法意味着德国的经验可能不适用于英国。

MENC 疫苗的选择 英国疫苗接种和免疫联合委员会 (JCVI) 最近建议将婴儿 MCC 计划减少到婴儿期的单剂量，并在青少年免疫计划中增加额外的 MCC 剂量 (JCVI, 2011)。 目前英国使用两种 MCC 结合疫苗——NeisVac-C™（使用破伤风类毒素载体蛋白）和 Menjugate™（使用 CRM 载体蛋白），适用于单剂量启动程序（Findlow 等等人，2012 年）。 基于破伤风的 MCC 疫苗 (MCC-TT) 不仅可以提高联合疫苗中 Hib 成分的免疫原性（表 2 和 3），而且与英国加速免疫下的 MCC-CRM 疫苗相比，还可以产生更高的 MenC 初级和加强反应时间表（Southern 等人，2009 年；Kitchin 等人，2007 年）。 因此，如果同时使用含有 MCC-TT 的疫苗，Infanrix-Hexa™ 可能会在英国 2-3-4 个月的时间表下提供更好的 Hib 抗体反应。 NeisVac-C™ 是唯一可用的 MCC-TT 疫苗，并且在 3 个月大时与 Pediacel™ (DTaP5/Hib/IPV) 疫苗一起单剂接种时已证明具有足够的免疫原性（Findlow 等人，2009 年） . 使用单剂量的联合 MCC-TT/Hib-TT 疫苗 (Menitorix™) 目前在英国用于常规的 12 个月加强免疫，将是一个有吸引力的替代方案。 虽然 Menitorix™ 在疫苗中含有较少的 MenC 抗原，因此可能不会像单剂量的 NeisVac-C™ 或什至可能是 Menjugate™ 那样诱导初次免疫后抗体反应，但抗体对常规 12 个月加强剂量的反应Menitorix™ 可能令人满意，并且可能比那些用 Menjugate™ 引发的加强反应更好（Findlow 等人，2012）。

因此，本研究的目的是评估 Infanrix-Hexa™ 在 2-3-4 个月时与 PCV13 在 2-4 个月时的免疫原性，并结合三种不同 MCC 疫苗（Menjugate™， NeisVac-C™ 和 Menitorix™）在 3 个月大时给予。