Očkování proti hepatitidě B u kojenců (Infanrix)

Kojenci ve Spojeném království jsou rutinně imunizováni proti záškrtu, tetanu, černému kašli (černému kašli), dětské obrně a Haemophilus influenzae typu b (Hib) jako jediná kombinovaná vakcína 5 v 1 (DTaP5-IPV-Hib) podávaná jako 2- Plán na 3-4 měsíce. Dostávají také vakcíny proti Neisseria meningitidis séroskupiny C (MenC) ve 3 měsících a proti 13 pneumokokovým sérotypům (PCV13) ve 2-4 měsících. Od 1. července 2013 budou kojenci dostávat orální rotavirovou vakcínu ve věku 2 a 3 měsíců. Kombinované vakcíny snižují počet injekcí podaných kojencům, a tím minimalizují počet návštěv u praktických lékařů a zároveň zlepšují compliance, spokojenost rodičů a nákladovou efektivitu očkovacích programů.

Vývoj a výroba kombinovaných vakcín je však složitá kvůli možným interakcím mezi různými antigeny, nosnými proteiny a adjuvans používanými v takových vakcínách. Podání konjugované vakcíny Hib jako součásti kombinace záškrt-tetanus-černý kašel (DTP-Hib) vede k mnohem nižším koncentracím protilátek proti Hib ve srovnání s vakcínou konjugovanou Hib podávanou samostatně (Eskola et al., 1996; Schmitt et al., 1998; Schmitt a kol., 2000). Podobně imunogenicita Hib složky kombinovaných vakcín obsahujících acelulární pertusi (DTaP-Hib) je významně nižší ve srovnání s vakcínami obsahujícími celobuněčný černý kašel (DTwP-Hib) (Bar-On et al., 2009).

K interakcím může dojít také mezi vakcínami, které jsou podávány během stejné návštěvy (Dagan et al., 2008, Borrow et al, 2011). Ukázalo se například, že vakcíny, které jako svůj primární nosný protein používají difterický mutantní toxin (CRM197), interferují s imunitní odpovědí na Hib složku kombinovaných vakcín způsobem závislým na dávce, i když jsou vakcíny podávány v různých končetin.

Na druhou stranu vakcíny MenC, které používají tetanus jako svůj nosný protein (např. NeisVac-C™) může zvýšit imunitní reakce na Hib složku kombinovaných vakcín. Ve Spojeném království je současná kombinovaná vakcína 5 v 1 obsahující acelulární černý kašel (DTaP5/Hib/IPV; Pediacel™) mimořádně účinná při udržování kontroly nad nemocemi, kterým se snaží předcházet. Zejména kontrola invazivního onemocnění Hib je nyní nejlepší, jakého bylo dosaženo od zavedení rutinního očkování proti Hib před téměř 20 lety (HPR, 2011).

IMUNIZACE PROTI HEPATITIDĚ B Infekce virem hepatitidy B (HBV) je velkým celosvětovým problémem. HBV je vysoce infekční a přenáší se zejména pohlavním stykem, perinatálním přenosem během porodu, injekčním užíváním drog a kontaktem krev-to-krev (Národní centrum pro dohled nad nemocemi, 1988). HBV může způsobit akutní nebo chronickou infekci. Většina zátěže infekce HBV je způsobena chronickou infekcí, která může být po mnoho let asymptomatická, ale je spojena se zvýšeným dlouhodobým rizikem cirhózy a hepatocelulárního karcinomu (Beasley, 1988).

Riziko chronické infekce HBV je nepřímo úměrné věku, přičemž až u 90 % infikovaných v dětství se vyvine chronická infekce ve srovnání s

Spojené království však přijalo strategii selektivní imunizace proti HBV zaměřenou na děti narozené matkám a blízkým rodinným příslušníkům, jedincům, kteří často mění sexuální partnery, injekčním uživatelům drog, vězňům, jedincům s častou expozicí krvi (včetně zdravotnických pracovníků) a některým vysoce rizikové skupiny pacientů (Ministerstvo zdravotnictví, 2006). Nejnovější data založená na národní epidemiologii a laboratorním sledování akutních infekcí HBV naznačují, že riziko získání infekce ve Spojeném království je nízké, přičemž v roce 2010 bylo v Anglii hlášeno pouze 512 akutních nebo pravděpodobných akutních případů (míra 0,99 na 100 000 obyvatel), zejména u dospělých (Health Protection Agency, 2011).

Nedávná analýza nákladové efektivity odhadla, že zavedení vakcíny proti HBV do programu imunizace kojenců ve Spojeném království by mohlo zabránit 81 % morbidity a úmrtnosti související s HBV, ale za cenu 260 000 GBP za každý získaný QALY (Siddiqui et al., 2010). Očkovací program pro dospívající byl méně účinný, zamezilo se pouze 45% nemocnosti za cenu 493 000 GBP za každý získaný QALY (Siddiqui et al., 2010). Pro Spojené království byly prahové náklady na očkované dítě, při nichž by byl univerzální program očkování kojenců považován za nákladově efektivní, nižší než 4,09 GBP, což jasně ukazuje, že vakcínu proti HBV lze realisticky považovat za nákladově efektivní pouze v rámci imunizačního programu Spojeného království jako součást kombinované vakcíny (Siddiqui et al., 2010).

Existují však obavy, že jediné dvě kombinované vakcíny obsahující hepatitidu B – DTaP/Hib/IPV/HepB (Infanrix-Hexa™, GSK Biologicals, Rixensart, Belgie) a DTa3P-HBV-IPV (Infanrix-Penta, GSK Biologicals , Rixensart, Belgie) – v současnosti licencovaný ve Spojeném království produkují nižší hladiny protilátek proti Hib ve srovnání s Pediacel™, což by mohlo vést k dalšímu oživení Hib, jak bylo pozorováno ve Spojeném království před deseti lety (viz níže).

VAKCÍNA INFANRIX-HIB™ Ve Spojeném království od konce roku 1999 do poloviny roku 2002 dostalo přibližně 50 % kojenců dříve licencovanou kombinovanou vakcínu DTa3P-Hib (Infanrix-Hib™, GSK Biologicals, Rixensart, Belgie) obsahující třísložkovou acelulární vakcína proti černému kašli (a3P) k doplnění nedostatku DTwP-Hib. Bylo známo, že tato vakcína produkuje nižší koncentrace protilátek proti Hib ve srovnání s vakcínami DTwP-Hib, ačkoli tento rozdíl nebyl považován za klinicky významný (Goldblatt a kol., 1999; Eskola a kol., 1999). V roce 2000 se však počet invazivních případů Hib ve Spojeném království zvýšil, zejména mezi dříve očkovanými batolaty (McVernon et al., 2003). Mezi možné důvody oživení patří větší než očekávaný pokles ochranných koncentrací protilátek proti Hib po primární imunizaci kojenců bez přeočkování ve druhém roce života a slábnutí ochrany stáda nabízené počáteční doháněcí kampaní (Ladhani et al., 2008). . K pozorovanému nárůstu případů však přispělo také dočasné použití méně imunogenní vakcíny Infanrix-Hib™. Britská případová-kontrolní studie porovnávající případy selhání vakcíny z tohoto období se zdravými dětmi narozenými ve stejný den zjistila, že podání každé dávky Infanrix-Hib™ ve srovnání s DTwP-Hib v základním schématu kojenců vedlo ke zvýšení rizika selhání vakcíny. což má za následek invazivní onemocnění Hib (trend na dávku: 1,87; 95% CI, 1,46-2,40; P

Reakce na nárůst případů Hib zahrnovala pozastavení používání Infanrix-Hib™ ve prospěch DTwP-Hib a v roce 2003 zavedení kampaně na podporu Hib pro děti ve věku > 6 měsíců a

NOVĚJŠÍ VAKCÍNY INFANRIX™ Přestože Infanrix-Hib™ již není k dispozici, aktuálně licencované Infanrix-Penta™ a Infanrix-Hexa™ sdílejí stejné antigeny. Proto existují oprávněné obavy, že opětovné zavedení kombinované vakcíny na bázi Infanrix™ by mohlo nepříznivě ovlivnit současnou vynikající kontrolu invazivního onemocnění Hib ve Spojeném království. Existují však nepřímé údaje z některých dosud nepublikovaných studií provedených v jiných evropských zemích v 3-4-5 a 3-5měsíčních imunizačních schématech, které naznačují, že zahrnutí IPV do Infanrix-Hib® zlepšuje imunogenicitu Hib komponenta, zatímco přidání HepB se nezdá mít žádný významný dopad na imunogenicitu Hib (Dagan et al., 2008). Na druhé straně byly údaje o imunogenicitě pro kombinované vakcíny Hib na bázi Infanrix™ konzistentně nižší ve studiích Spojeného království ve srovnání s těmi v jiných zemích. Je pravděpodobné, že ke ztrátě kontroly nad onemocněním Hib ve Spojeném království přispělo více faktorů, včetně zrychleného kojeneckého režimu (ve 2-3-4 měsících) a absence posilovací dávky Hib ve druhém roce života. V Irské republice mohlo použití Infanrix-Hib-IPV™ ve schématu 2-4-6 měsíců bez posilovací dávky také přispět ke zvýšení invazivního onemocnění Hib (Fitzgerald et al., 2005; Fitzgerald & Cotter , 2007).

Novější studie sponzorované výrobcem naznačují, že Infanrix-Hexa™ může poskytnout adekvátní Hib odpověď v rámci 2-3-4měsíčního plánu, ačkoli žádná ze studií neproběhla ve Spojeném království. Ve dvou uvedených studiích však byla imunogenicita vakcíny Hib na bázi Infanrix™ poloviční než imunogenicita Pediacelu. Jiné země EU, které používaly vakcíny na bázi Infanrix™, nezaznamenaly větší nárůst výskytu Hib. V Německu, kde se vakcíny na bázi Infanrix™ používají ve 2-3-4měsíčním schématu s posilovací dávkou v 11-14 měsících po více než deset let, zůstává kontrola invazivního onemocnění Hib dobrá. Studie účinnosti vakcíny za období srpen 2000 až prosinec 2004 odhadovaly ochranu na 90,4 % (95% CI: 70,6-96,8). pro celou primární sérii (Kalies et al., 2008). Kojenci v Německu však zřídka dostávají imunizaci podle plánu. Střední věk při první dávce, třetí dávce a posilovací imunizaci byl 3,3, 6,0 a 14,4 měsíce v tomto pořadí, v letech, kdy byl rutinně používán Infanrix-Hexa™ (Kalies et al., 2006). Takové rozdíly v očkovacích schématech spolu s rozdíly v epidemiologii Hib a různými používanými metodami sledování znamenají, že německé zkušenosti nemusí být použitelné ve Spojeném království.

VÝBĚR VAKCÍNY MENC Společný výbor Spojeného království pro vakcinaci a imunizaci (JCVI) nedávno doporučil snížit schéma kojenců MCC na jednu dávku v kojeneckém věku a přidat další dávku MCC k očkovacímu schématu dospívajících (JCVI, 2011). V současné době se ve Spojeném království používají dvě konjugované vakcíny MCC – NeisVac-C™ (která používá nosný protein tetanového toxoidu) a Menjugate™ (která využívá nosný protein CRM), které jsou vhodné pro použití v režimu jednorázové primární imunizace (Findlow et al., 2012). Vakcíny MCC na bázi tetanu (MCC-TT) nejen zlepšují imunogenicitu Hib složky kombinovaných vakcín (tabulky 2 a 3), ale také vedou k vyšším MenC primárním a posilovacím odpovědím ve srovnání s vakcínami MCC-CRM v rámci zrychlené imunizace ve Spojeném království. rozvrh (Southern et al., 2009; Kitchin et al., 2007). Pokud je tedy Infanrix-Hexa™ podávána současně s vakcínou obsahující MCC-TT, může poskytnout lepší odpověď protilátek proti Hib podle britského 2-3-4měsíčního schématu. NeisVac-C™ je jediná dostupná vakcína MCC-TT a bylo prokázáno, že je dostatečně imunogenní, když je podána jako jedna dávka ve věku 3 měsíců s vakcínou Pediacel™ (DTaP5/Hib/IPV) (Findlow et al., 2009) . Použití jedné dávky kombinované vakcíny MCC-TT/Hib-TT (Menitorix™), která se v současné době používá pro rutinní 12měsíční přeočkování ve Spojeném království, by bylo atraktivní alternativou. Přestože Menitorix™ obsahuje ve vakcíně méně antigenu MenC, a proto nemusí vyvolat tak dobrou postprimární protilátkovou odpověď jako jedna dávka NeisVac-C™ nebo možná dokonce Menjugate™, protilátková odpověď na rutinní 12měsíční posilovací dávku Menitorix™ je pravděpodobně uspokojivá a může být lepší než u posilovačů reakce u těch, kteří byli primárně imunizováni Menjugate™ (Findlow et al., 2012).

Cílem této studie je proto vyhodnotit imunogenicitu vakcíny Infanrix-Hexa™ při podávání ve 2-3-4měsíčním schématu s PCV13 ve 2-4 měsících a zahrnující náhodnou studii tří různých MCC vakcín (Menjugate™, NeisVac-C™ a Menitorix™) podávané ve věku 3 měsíců.